银屑病合并扩张型心肌病一例

朱文雅 左汉恒 崔英华 杜春蕾 马贝贝

272002 济宁医学院临床医学院(朱文雅);272000 济宁医学院附属医院心内监护室(左汉恒、崔英华、杜春蕾、马贝贝)

1 病例资料

患者男性,24岁,因“咳嗽、咳痰、喘憋10余天”于2022年4月17日入院。患者10余天前无明显诱因出现咳嗽、咳少量白色黏痰,痰中偶有少许血丝,伴喘憋,平卧位时明显,坐位减轻,伴右侧胸壁疼痛不适。外院胸部CT提示支气管炎,右侧少量胸腔积液,少量心包积液,心影增大。给予输液治疗3 d,具体用药不详,效果欠佳。为进一步治疗收入我院呼吸科。既往史:银屑病病史6年,近1年皮下注射司库奇尤单抗注射液治疗,自诉病情稳定。否认冠心病、糖尿病病史。生活较规律,无吸烟、饮酒史。父母均健在。母亲、姐姐均有银屑病病史,无类似扩张型心肌病(dilated cardiomyopathy,DCM)病史。入院查体:脉搏135次/min,血压135/88 mmHg,神志清,精神可,全身可见斑片状皮损,部分伴脱屑(图1),听诊双肺呼吸音粗,未闻及干湿性啰音,心律齐,各瓣膜听诊区未闻及杂音,腹软,无压痛,无反跳痛,双下肢无水肿。初步诊断:喘憋原因待查 支气管肺炎 心功能不全? 胸腔积液 银屑病 睡眠呼吸暂停综合征?入院后给予左氧氟沙星抗感染,呋塞米、螺内酯片利尿等对症治疗,并行相关检查。心电图:窦性心动过速,V1导联呈QS型,V2、V3导联呈rS型(图2)。超声心动图:全心扩大 左心功能减低 主肺动脉扩张 二尖瓣反流(少量),三尖瓣反流(少量),心包积液(少量),左室射血分数15%(图3A～C)。血气分析:二氧化碳分压34 mmHg,氧分压63 mmHg。B型利钠肽840 pg/ml,D-二聚体(FEU)3.16 mg/L。心肌损伤标志物:肌酸激酶同工酶2.80 ng/ml,肌红蛋白35.60 ng/ml,高敏肌钙蛋白Ⅰ 0.0140 ng/ml。凝血常规、血常规、C反应蛋白结果正常。请心内科会诊,考虑诊断为DCM。患者遂以“慢性心力衰竭急性加重、DCM、心功能Ⅳ级(NYHA分级)、心律失常、窦性心动过速、银屑病、睡眠呼吸暂停综合征?支气管肺炎、胸腔积液”等转入我院心内监护室继续治疗。继续完善生化检查:游离甲状腺素25.00 pmol/L,血尿轻链组合、血免疫固定电泳、贫血三项、抗核抗体全谱、血管炎五项结果均正常。患者无家族史,免疫因素未见异常,至此仍未能明确心脏扩大的原因。行心脏磁共振检查示(1)全心增大(左室增大为著)、心功能减低并左室心肌局部T1值和T2值升高、左室多发心外膜下延迟强化、心包积液,考虑炎症性心肌病;(2)二尖瓣、三尖瓣反流(图3D～F)。患者心脏扩大原因不明,有心肌活检的指征,2022年4月26日在局麻下行心内膜心肌活检术并行病理学检查。光镜下HE染色可见部分心肌细胞肥大伴空泡化,糖原染色阴性;Masson染色可见心肌细胞中少量纤维组织生成,刚果红染色阴性。免疫组化示CD3、CD68偶有炎症细胞改变,半乳糖苷酶(galactosidase)、溶酶体关联膜蛋白2(LAMP-2)、抗肌萎缩蛋白(dystrophin)无异常。电镜下肌丝排列正常,无断裂,线粒体增多且大小不等(图4)。结合以上特点,符合原发性DCM病理改变。给予硝普钠、洋地黄,利尿剂,螺内酯、缬沙坦、达格列净、琥珀酸美托洛尔等;并予低分子肝素抗凝、氯化钾补钾、左氧氟沙星抗感染等对症支持治疗。患者未再胸闷、喘憋,复查超声心动图示射血分数22%,左心扩大,左心功能减低,左室内血栓形成,二尖瓣反流(少量),心包积液(少量)。因病情稳定予以出院。出院后用药同住院,同时加用沙库巴曲缬沙坦、伊伐布雷定、硫酸氢氯吡格雷。患者无明确DCM家族史,为排除隐匿遗传可能性,对其父母和姐姐进行了影像学检查和基因检测。心电图和超声心动图均正常(图5A、B),无心脏扩大的证据。家系遗传性心脏病的基因检测结果显示,先证者、母亲和姐姐均为肌联蛋白基因(Titin,TTN)杂合截短变异NM_133378.4: c.64928C>A(p. Ser21643*)携带者,父亲无该位点变异(图5C)。

患者腹部(A)和大腿内侧(B)散在分布紫红色红斑,部分伴脱屑,不突出于皮肤表面,压之不褪色

窦性心动过速,V1导联呈QS型,V2、V3导联呈rS型,r波较小,顺钟向转位,T波轻度改变

超声心动图示A:左室长轴切面:左心室扩大67 mm;B:二尖瓣水平短轴切面:二尖瓣结构、形态、启闭运动无异常;C:四腔心切面:全心扩大;心脏磁共振示D:左室心肌局部T1值升高;E:左室心肌局部T2值升高;F:钆延迟增强可见左室心外膜下延迟强化(箭头所示)

光镜示A:HE染色示心肌细胞肥大伴空泡变性,部分细胞核出现畸形;B:PAS染色阴性;C:Masson染色示间质纤维化;D:刚果红染色阴性;免疫组化示E:CD3偶见T细胞;F:CD68偶见单核巨噬细胞;G:半乳糖苷酶无缺失;H:抗肌萎缩蛋白无缺失;I、J:溶酶体关联膜蛋白2无缺失;电镜示K:心肌纤维排列整齐,无断裂,肌节良好,H带及M线形态清晰;L:线粒体增多密集,形态不一,部分进入肌丝束的肌节内和肌丝间内

A:Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ分别为先证者父亲、母亲和姐姐的超声心动图,均无异常;B:先证者父亲、母亲和姐姐的心电图,均无异常;C:基因检测示先证者、母亲和姐姐均为c.64928C>A(p.Ser21643*)携带者(杂合性变异),箭头所指为变异位置,而父亲无此突变

2 讨论

DCM是非缺血情况下以心室扩张和心功能下降为主要特征的一系列心肌病[1]。根据《中国扩张型心肌病诊疗和治疗指南》,DCM可分为原发性(家族性、获得性、特发性)和继发性(非遗传性和自身免疫性)两大类[2],其中家族遗传性DCM最常见。

TTN基因突变是家族遗传性DCM最常见原因,在25%的特发性DCM和18%的散发性DCM中出现[3]。TTN基因位于染色体2q13,由364个外显子组成,为常染色体显性遗传,其编码的肌联蛋白是人类最大的蛋白质,长度在27 000～330 000个氨基酸之间,是横纹肌的重要组成部分[4]。在结构上肌联蛋白横跨肌节的一半,将Z盘和M线连接起来,起生物弹簧的作用[4]。TTN突变导致DCM的机制尚不明确,多数研究认为有两种机制:(1)“毒肽”机制,突变导致的截短TTN参与肌节的形成,可直接导致肌节功能障碍[5];(2)单倍体不足机制,突变导致TTN等位基因表达减少,降低了心脏对中链和长链脂肪酸的代谢,从而增加代谢应激,使心肌细胞发生代偿性改变[6-7]。

本例发现的NM_133378.4: c.64928C>A(p.Ser21643*)突变位于TTN第275号外显子上,碱基C突变为碱基A,导致编码的第21643号氨基酸由丝氨酸变异为终止密码子,我们推测该位点的突变发生了无义介导的mRNA降解。TTN突变通常遵循常染色体显性遗传的模式,但众多研究显示该突变同时存在着不完全外显及年龄依赖性的外显,并且可能有性别之分。研究发现,TTN突变存在于2%～20%的无症状人群中[8], Franaszczyk等[9]研究了72例DCM先证者,在其亲属中发现了29例突变携带者,其中11例未发病,并且当排除了40岁以下未受影响的亲属后,疾病外显率(62.1%)仍不完全。该研究还发现,发生心脏不良事件的携带者中男性多于女性,男性预后也较女性更差。Herman等[3]还发现,突变在40岁以上的受试者中外显率>95%,突变发生不良事件的男性年龄早于女性,且男性多于女性,Akinrinade等[10]的报道显示,70岁时TTN截断突变可达100%。以上研究解释了该突变存在不完全外显及年龄依赖性,并且严重程度可能与性别有关。

DCM发病在性别上的区别可能与性激素受体差异表达有关,但仍需进行大量的临床及基础研究明确其机制[11]。这也解释了该患者母亲和姐姐未发病可能与不完全外显、年龄及性别有关。而同样作为携带者的先证者却在生命早期患病,且心功能极差,存在附壁血栓形成,我们猜想可能与同时合并银屑病有关。

银屑病是一种免疫介导的慢性炎症性疾病,主要是T细胞抗原提呈和细胞因子增加所致[12]。相同的炎症反应途径和遗传危险因素使银屑病和DCM相关联[13]。2008年以色列一家大型医院做了一项回顾性研究,Eliakim-Raz等[14]在2 292例银屑病患者中发现了10例患者同时合并DCM,并认为慢性炎症和细胞因子持续分泌可能是银屑病患者发生DCM的潜在途径。Pietrzak等[15]和Zhao等[16]均报道了严重银屑病合并DCM的病例。Prakash A和Deepshikha[17]也报道了1例患有银屑病10年的25岁男性,突发呼吸困难,超声心动图提示左心室扩张,射血分数32%,最终诊断为银屑病合并DCM。可惜这些病例都未对患者进行心内膜心肌活检,尽管关于银屑病合并DCM的报道越来越多,但对其病理生理过程的了解仍有限。

本例先证者的心肌活检组织,在电镜下可见心肌纤维排列整齐,无断裂,心肌细胞肌节良好,H带及M线形态清晰可见。但肌纤维周围可见线粒体增多,密集,且形态不一,部分进入肌丝束的肌节内和肌丝间内,这符合DCM终末期心力衰竭时心肌能量代谢异常的表现[18]。高倍镜下可见部分心肌细胞肥大伴空泡变性,部分细胞核出现畸形。Masson染色心肌间质显示蓝色,为间质纤维化表现,呈非特异性。PAS染色和刚果红染色均为阴性,同时也分别与糖原贮积病、心肌淀粉样变性相鉴别。免疫组化染色显示CD3、CD68为偶见阳性,提示无明显T细胞和单核巨噬细胞浸润,这与银屑病慢性炎症反应过程不相符。半乳糖苷酶、溶酶体关联膜蛋白2、抗肌萎缩蛋白均无缺乏,排除了法布里病(Fabry病)、Danon病及抗肌萎缩蛋白病。以上组织病理学特征均未提示银屑病与DCM有相关性,同时我们检索到一项国外关于银屑病与非缺血性DCM之间关系的大规模人群横断面研究,该研究以2017年美国32 807例患银屑病的人群为样本进行多因素分析,结果表明银屑病与非缺血性DCM之间没有关系,银屑病不能被认为是DCM的独立危险因素[19]。

综上所述,本研究发现的c.64928C>A(p.Ser21643*)无义突变,在人群中是首次报道,通过对其临床表型及遗传特征分析,认定其为致病性突变。先证者母亲和姐姐均携带相同变异,却未罹患该病,可能与该位点不完全外显、年龄依赖外显有关,且发病与否和疾病严重程度可能与性别、免疫因素一定程度上相关。本文不仅验证了患者DCM与银屑病无关,还进一步为该家系突变携带者分析了患病风险。不仅为临床医生提供了指导证据,同时为临床医生精确诊断DCM提供了理论依据。

利益冲突：无