三联疗法治疗难治性原发性胆汁性胆管炎的临床研究

张日沅 陈翀 郑苏华 张健伟 陈卫凌 陈志敏

[摘要] 目的 探討熊去氧胆酸（ursodeoxycholic acid，UDCA）联合泼尼松龙、免疫抑制剂治疗难治性原发性胆汁性胆管炎（primary biliary cholangitis，PBC）的临床疗效。方法 选取2017年6月至2019年6月于温州医科大学附属平阳医院就诊的难治性PBC患者59例，所有患者在原有UDCA治疗的基础上加用泼尼松龙和免疫抑制剂（硫唑嘌呤或吗替麦考酚酯），记录患者在基线和治疗3、6、12、18、24个月时的实验室检查、免疫指标、肝纤维化无创性评估数据，探讨影响难治性PBC患者预后的因素。结果 所有患者基线时谷丙转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、谷草转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）、碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）、γ-谷氨酰转移酶（γ-glutamyl transferase，GGT）、总胆红素（total bilirubin，TBiL）、免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）G和IgM均高于正常值范围，白蛋白（albumin，ALB）均低于正常值；肝脏病理分期以Ⅱ～Ⅲ期为主。谷草转氨酶-血小板比率指数（aspartate aminotransferase-to-platelet ratio index，APRI）、基于4因子的纤维化指数（fibrosis index based on the four factors，FIB-4）显示肝纤维化进展与肝脏病理一致。抗线粒体抗体（anti-mitochondrial antibody，AMA）阳性率为72.88%，抗核抗体（antinuclear antibody，ANA）阳性率为96.61%。随访24个月，结果显示ALT、AST、ALP、GGT、TBiL、IgG、IgM、APRI和FIB-4呈下降趋势（P<0.05），ALB呈上升趋势（P<0.05）；治疗3个月后AMA阳性率和ANA阳性率均为0。多因素分析结果显示基线ALB降低是难治性PBC患者预后不良的危险因素（P<0.05）。结论 UDCA联合泼尼松龙、免疫抑制剂的三联疗法治疗难治性PBC患者可明显改善各项指标，值得临床推荐应用；基线ALB降低是造成难治性PBC患者预后不良的危险因素，应密切监测。

[关键词] 原发性胆汁性胆管炎；熊去氧胆酸；泼尼松龙；免疫抑制剂

[中图分类号] R657.4      [文献标识码] A      [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2023.13.016

Clinical study of triple therapy for intractable primary biliary cholangitis

ZHANG Riyuan， CHEN Chong， ZHENG Suhua， ZHANG Jianwei， CHEN Weiling， CHEN Zhimin

Department of Hepatobiliary and Pancreatic Surgery， Pingyang Hospital Affiliated to Wenzhou Medical University， Wenzhou 325400， Zhejiang， China

[Abstract] Objective To investigate the clinical efficacy of ursodeoxycholic acid （UDCA） combined with prednisolone and immunosuppressant in the treatment of intractable primary biliary cholangitis （PBC）. Methods A total of 59 patients with intractable PBC treated in Pingyang Hospital Affiliated to Wenzhou Medical University from June 2017 to June 2019 were selected. All patients were treated with prednisolone and immunosuppressant （azathioprine or mycophenolate mofetil） in addition to the original UDCA therapy. Laboratory tests， immune indicators， and non-invasive evaluation data of hepatic fibrosis were recorded at baseline and at 3， 6， 12， 18， and 24 months of treatment， and explored the factors affecting the prognosis of intractable PBC patients. Results In all patients， alanine aminotransferase （ALT）， aspartate aminotransferase （AST）， alkaline phosphatase （ALP）， γ-glutamyl transferase （GGT）， total bilirubin （TBiL）， immunoglobulin （Ig） G， and IgM levels were found to be higher than the normal range， while albumin （ALB） levels were lower than normal. Liver pathology stages were predominantly stage Ⅱ-Ⅲ. Aspartate aminotransferase-to-platelet ratio index （APRI） and fibrosis index based on the four factors （FIB-4） showed that the progression of hepatic fibrosis was consistent with liver pathology. The positive rate of anti-mitochondrial antibody （AMA） was 72.88%， and antinuclear antibody （ANA） was 96.61%. After 24 months of follow-up， ALT， AST， ALP， GGT， TBiL， IgG， IgM， APRI and FIB-4 showed a decreasing trend （P<0.05）， ALB showed an increasing trend （P<0.05）. The positive rates of AMA and ANA were zero after 3 months of treatment. Multivariate analysis showed that baseline ALB reduction was a risk factor for poor prognosis in patients with intractable PBC （P<0.05）. Conclusion Triple therapy of UDCA combined with prednisolone and immunosuppressant can significantly improve various indexes in the treatment of intractable PBC patients， and is worthy of clinical recommendation. Baseline ALB reduction is a risk factor for poor prognosis in patients with intractable PBC and should be closely monitored.

[Key words] Primary biliary cholangitis; Ursodeoxycholic acid; Prednisolone; Immunosuppressant

原发性胆汁性胆管炎（primary biliary cholangitis，PBC）是一种慢性自身免疫性肝内胆汁淤积性疾病。熊去氧胆酸（ursodeoxycholic acid，UDCA）是治疗PBC的首选药物，可改善PBC患者的生化指标、延缓疾病进程，延长无肝移植生存期[1-2]。然而，研究显示约40%的患者对UDCA应答不佳，疾病进展快，预后差，被归为难治性PBC，针对难治性PBC，UDCA与布地奈德、非诺贝特、泼尼松龙和秋水仙碱等联合治疗方案逐渐在临床应用，使难治性PBC患者受益[3-5]。考虑到免疫抑制剂可抑制PBC出现的免疫损伤，既往研究表明对UDCA反应不良的患者可能需要免疫抑制补充治疗[6]。鉴于此，本研究评估UDCA联合泼尼松龙、免疫抑制剂治疗难治性PBC患者的临床疗效和预后，现将结果报道如下。

1  资料与方法

1.1  一般资料

选取2017年6月至2019年6月于温州医科大学附属平阳医院就诊的难治性PBC患者59例，男10例，女49例，平均年龄（45.69±4.26）岁。纳入标准：①符合《原发性胆汁性胆管炎的诊断和治疗指南（2021）》[7]的诊断标准；②经UDCA 13～15mg/（kg·d）治疗6个月以上且未达到碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）<1.5健康人群高限（upper limit of normal，ULN）、谷草转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）<1.5ULN或总胆红素（total bilirubin，TBiL）<17.9μmol/L的PBC患者；③年龄18～65岁；④临床资料完整，并接受随访治疗。排除标准：①合并其他慢性肝病，如酒精性肝病、病毒性肝炎、药物性肝炎和代谢性肝病；②妊娠期或哺乳期女性；③既往存在视网膜、黄斑病变或白内障者；④合并严重心、肝、肾严重功能不全。本研究经温州医科大学附属平阳医院伦理委员会批准（伦理审批号：202209291924000591520），患者均自愿参与本研究，并签署知情同意书。

1.2  方法

本研究为单臂研究，所有入组患者在原有UDCA治疗的基础上加用泼尼松龙和免疫抑制剂（硫唑嘌呤或吗替麦考酚酯）进行三联疗法。泼尼松龙（批准文号：国药准字H33021207，生产单位：浙江仙琚制药股份有限公司，规格：5mg）的初始剂量15～60mg/d，随后每月减泼尼松龙5mg，直至维持剂量9.35mg/d（5～12.5mg/d）；硫唑嘌呤（批准文号：国药准字H31021422，生产单位：上海上药信谊药厂有限公司，规格：50mg）每天口服50mg或吗替麦考酚酯（批准文号：国药准字H20052083，生产单位：杭州中美华东制药有限公司，规格：0.25g）最初每天口服250～1000mg，维持剂量250mg/d。随访过程中密切监测药物不良反应。为避免类固醇的不良反应，患者服用预防药物：钙片1500mg/d；α-骨化醇0.25μg/d；质子泵抑制剂或H2受体拮抗剂。同时建议采取行为干预，如控制饮食。

1.3  观察指标及随访

①记录患者在基线和治疗3、6、12、18、24个月时的实验室检查[谷丙转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、AST、ALP、γ-谷氨酰转移酶（γ-glutamyl transferase，GGT）、TBiL和白蛋白（albumin，ALB）]、免疫指标[免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）、抗核抗体（antinuclear antibody，ANA）、抗线粒体抗体（anti-mitochondrial antibody，AMA）]、肝纤维化无创性评估数据[谷草转氨酶–血小板比率指数（aspartate aminotransferase- to-platelet ratio index，APRI）、基于4因子的纖维化指数（fibrosis index based on the four factors，FIB-4）]。②肝穿刺活组织病理学检查：所有患者住院后排除穿刺禁忌证，并行超声定位肝穿刺活组织检查，根据肝脏病理组织诊断标准进行分期（Ⅰ～Ⅳ期）。

1.4  统计学方法

采用SPSS 23.0软件对数据进行统计学分析。计量资料用均数±标准差（）表示，不同时间点的数据采用重复测量方差分析，组间比较采用t检验；计数资料用例数（百分率）[n（%）]表示，比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2  结果

2.1  患者随访期间各指标变化情况

所有患者基线时ALT、AST、ALP、GGT、TBiL、IgG和IgM均高于正常值，ALB均低于正常值；肝脏病理学分期：Ⅰ期6例（10.17%），Ⅱ期26例（44.07%），Ⅲ期23例（38.98%），Ⅳ期4例（6.78%），以Ⅱ～Ⅲ期为主；APRI、FIB-4显示肝纤维化进展，与肝脏病理一致；AMA阳性率为72.88%，ANA阳性率为96.61%。随访24个月，结果显示ALT、AST、ALP、GGT、TBiL、IgG、IgM、APRI和FIB-4呈下降趋势（P<0.05），ALB呈上升趋势（P<0.05）；治疗3个月后AMA阳性率和ANA阳性率均为0，见表1。

2.2  不同结局患者的影响因素分析

24个月的随访中，13例患者出现肝功能失代偿或肝脏相关死亡，将其纳入预后不良组，其余46例患者纳入预后良好组。单因素分析结果显示，预后不良组患者的TBiL、APRI、FIB-4及病理学分期Ⅲ～Ⅳ期占比均显著高于预后良好组，ALB显著低于预后良好组（P<0.05）；多因素分析结果显示，ALB降低是难治性PBC患者预后不良的危险因素（P<0.05），见表2、表3。

3  讨论

UDCA是目前公认有效的PBC一线治疗药物，但接近一半的患者尚不能产生有效应答。这些患者往往临床症状不典型，多数伴有ALT/AST、IgG水平升高和肝脏病理进展。对难治性PBC患者，建议进行肝活检。确诊难治性PBC患者需要肝脏病理检查排除自身免疫性肝炎重叠综合征，然后结合ALP进行诊断。难治性PBC患者发生并发症和肝硬化的风险较大，因此，寻找有效的治疗方案迫在眉睫[8]。

三联疗法可能对部分UDCA单药治疗反应不佳的难治性PBC患者有益，但现有报道的研究随访时间较短，无法评估长期预后。因此，本研究开展长达24个月的长期随访，将血清ALP、AST、GGT、TBiL等作为评价应答和预后的指标，并纳入APRI和FIB-4这两项无创肝纤维化指标[7，9]。

本研究结果提示，UDCA联合泼尼松龙、免疫抑制剂治疗后，患者的血清生化指标和免疫指标均较基线显著下降，有利于稳定病情。UDCA可稳定肝细胞膜，抑制氧化应激，保护线粒体完整性；在此基础上加用泼尼松龙，利用其强大的抗炎作用，降低Ig与相关受体的结合能力，多途径减轻自身免疫对肝组织的炎症损害，改善肝脏生化指标和组织学表现。另外，AMA作为PBC的重要血清学标志物，其阳性是PBC的一个重要特点，本研究中治疗3个月后患者的AMA均转阴，提示治疗的有效性。笔者发现，随访时间越长，三联疗法的有效率越高。这可能是因为加用免疫抑制剂可减少激素使用剂量，此外使用质子泵抑制剂或H2受体拮抗剂治疗，可减轻泼尼松龙的不良反应，提高患者耐受性和用药依从性。在单因素分析中，基线ALB、TBiL、APRI、FIB-4及病理学分期Ⅲ～Ⅳ期与难治性PBC患者预后不良有关，与既往研究一致[10]。而多因素分析显示ALB降低是难治性PBC患者预后不良的独立危险因素，因此，治疗期间应密切监测ALB变化，至于其原因还需要深入研究。

综上所述，三联疗法可显著降低难治性PBC患者的生化指标、免疫指标和无创评估肝纤维化指标，值得临床推荐应用。基线ALB降低是造成难治性PBC患者预后不良的危险因素，应密切监测。

[参考文献][1] LINDOR K D， BOWLUS C L， BOYER J， et al. Primary biliary cholangitis： 2018 practice guidance from the American Association for the Study of Liver Diseases[J]. Hepatology， 2019， 69（1）： 394–419.