低分子肝素联合地屈孕酮治疗先兆流产合并宫腔积血的临床疗效

杨华琴 王英 戴美红 罗琼

[摘要] 目的 分析低分子肝素聯合地屈孕酮治疗先兆流产合并宫腔积血的临床疗效。方法 选取2021年3月至2022年3月浙江大学医学院附属妇产科医院收治的80例先兆流产合并宫腔积血患者为研究对象，根据随机数字表法将其分为对照组和研究组，每组各40例。对照组患者采用地屈孕酮治疗，研究组患者在对照组的基础上使用低分子肝素治疗，比较两组患者治疗前后的激素水平、凝血–纤溶指标、炎症因子水平和超声参数，记录两组患者的妊娠成功率和不良反应发生率。结果 治疗后，两组患者的孕酮、人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotrophin，HCG）、雌二醇（estradiol，E2）、收缩期峰值流速（peak systolic velocity，PSV）、舒张末期流速（end diastolic velocity，EDV）、凝血酶原时间（prothrombin time，PT）、活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）、白细胞介素（interleukin，IL）-4、IL-10均显著高于本组治疗前，血肿面积、动脉阻力指数（resistance index，RI）、纤维蛋白原（fibrinogen，FIB）、D二聚体（D-dimer，D-D）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）均显著低于本组治疗前（P<0.05），且研究组患者的孕酮、HCG、E2、PSV、EDV、PT、APTT、IL-4、IL-10均显著高于对照组，血肿面积、动脉RI、FIB、D-D、TNF-α均显著低于对照组（P<0.05）；研究组患者的妊娠成功率显著高于对照组（c2=4.501，P=0.034）；两组患者的不良反应发生率比较无统计学意义（c2=0.157，P=0.692）。结论 低分子肝素联合地屈孕酮治疗可改善先兆流产合并宫腔积血患者的激素水平、凝血–纤溶指标、炎症因子水平，提高患者的妊娠成功率。

[关键词] 先兆流产；宫腔积血；低分子肝素；地屈孕酮

[中图分类号] R714.21      [文献标识码] A      [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2023.13.002

Clinical effect of low molecular weight heparin combined with dydrogesterone in the treatment of threatened abortion complicated with intrauterine hematocele

YANG Huaqin1， WANG Ying2， DAI Meihong3， LUO Qiong1

1.Three Branches of Obstetrics， Womens Hospital School of Medicine Zhejiang University， Hangzhou 310006， Zhejiang， China; 2.Department of Gynecology， Taizhou Central Hospital （Taizhou University Hospital）， Taizhou 318000， Zhejiang， China; 3.Department of Pharmacy， Taizhou Central Hospital （Taizhou University Hospital）， Taizhou 318000， Zhejiang， China

[Abstract] Objective To analyze the clinical effect of low molecular weight heparin combined with dydrogesterone in the treatment of threatened abortion complicated with intrauterine hematocele. Methods A total of 80 patients with threatened abortion complicated with intrauterine hematocele admitted to Womens Hospital School of Medicine Zhejiang University from March 2021 to March 2022 were selected as subjects. According to the random number table method， the patients were divided into control group and study group， with 40 cases in each group. Patients in control group were treated with dydrogesterone， and patients in study group were treated with low molecular weight heparin based on control group. Hormone levels， coagulation-fibrinolytic indexes， inflammatory factors and ultrasound parameters were compared before and after treatment between the two groups， and pregnancy success rate and incidence of adverse reactions were recorded. Results After treatment， the levels of progesterone， human chorionic gonadotrophin （HCG）， estradiol （E2）， peak systolic velocity （PSV）， end diastolic velocity （EDV）， prothrombin time （PT）， activated partial thromboplastin time （APTT）， interleukin （IL）-4， and IL-10 were all significantly higher than before treatment， hematoma area， arterial resistance index （RI）， fibrinogen （FIB）， D-dimer （D-D） and tumor necrosis factor-α （TNF-α） were significantly lower than before treatment （P<0.05）. The levels of progesterone， HCG， E2， PSV， EDV， PT， APTT， IL-4 and IL-10 in study group were significantly higher than those in control group， while the hematoma area， arterial RI， FIB， D-D and TNF-α in study group were significantly lower than those in control group （P<0.05）. The pregnancy success rate in study group was significantly higher than that in control group （c2=4.501， P=0.034）. There was no statistical significance in the incidence of adverse reactions between the two groups （c2=0.157， P=0.692）. Conclusion Low molecular weight heparin combined with dydrogesterone can improve the levels of hormones， coagulation-fibrinolytic indexes and inflammatory factors in patients with threatened abortion and intrauterine hemorrhage， and improve the success rate of pregnancy.

[Key words] Threatened abortion; Uterine hemoperitoneum; Low molecular weight heparin; Dydrogesterone

先兆流产为孕期常见疾病，主要表现为阴道少量出血、下腹痛，但胎膜未破，妊娠物未排出，随着病情的发展，可导致流产，且易反复发生，使女性健康受到影响[1-2]。研究表明，部分先兆流产孕妇存在宫腔内血肿，吸收不及时可加重腹痛、增加阴道出血，维持妊娠较为困难，导致不良妊娠结局[3]。宫腔积血可引起早产、流产、妊娠期高血压、胎膜早破，且宫腔积血存在时间、积血多少可对先兆流产孕妇的转归造成影响，及时治疗宫腔积血对孕妇维持妊娠非常重要[4]。地屈孕酮是治疗先兆流产伴宫腔积血的常用药物，可抑制平滑肌收缩，缓解临床症状[4]。低分子肝素为抗凝药物，在先兆流产治疗中较为常见，可改善妊娠期血液的高凝状态，降低血液黏稠度，加快胎盘局部血液循环，促进胎儿生长发育[5]。基于此，本研究分析低分子肝素、地屈孕酮片联合治疗对先兆流产合并宫腔积血患者的影响。

1  资料与方法

1.1  研究对象

选取2021年3月至2022年3月浙江大学医学院附属妇产科医院收治的80例先兆流产合并宫腔积血患者为研究对象。纳入标准：①符合《妇产科学》[6]中先兆流产的诊断标准并经彩色多普勒超声检查确诊合并宫腔积血；②尿妊娠试验检测阳性；③宫颈未开，胎膜未破；④超声检测显示，宫腔内、子宫壁与胎盘间、子宫壁与妊娠囊间存在液性暗区；⑤子宫大小与停经周数相符，孕周、B超结果与孕酮、人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotrophin，HCG）、雌二醇（estradiol，E2）相符。排除标准：①对本研究使用药物过敏；②异位妊娠；③合并卵巢肿瘤、子宫肌瘤、生殖道畸形、子宫内膜息肉、宫腔粘连者；④造血系统异常者；⑤合并甲状腺功能异常、内分泌系统异常者；⑥近期使用同类型药物者；⑦患有精神疾病者。根据随机数字表法将纳入患者分为对照组和研究组，每组各40例，两组患者的一般资料比较差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性，见表1。本研究经浙江大学医学院附属妇产科医院伦理委员会批准（伦理审批号：2022-07-10）。

1.2  治疗方法

对照组患者采用地屈孕酮片（注册证号：国药准字H20170221，生产厂商：Abbott Biologicals B.V.，规格：10mg）治疗，1片/次，1次/8h，首次4片，连续治疗4周。研究组患者在对照组的基础上联合依诺肝素钠注射液（注册证号：国药准字J20180035，生产厂商：SANOFI WINTHROP INDUSTRIE，规格：0.4ml∶4000AⅩaIU）治疗，4000AⅩaIU/次，1次/d，连续治疗4周。

1.3  观察指标

分别采集患者治疗前后空腹静脉血7ml，以3000转/min离心处理10min，提取上清液，于–80℃保存，待检。采用化学发光微粒子免疫分析仪（美国雅培公司，型号：i4000SR）检测孕酮、HCG、E2水平。采用全自动血凝仪[沃芬医疗器械商贸（北京）有限公司，型号：ACLTOP700]检测患者的凝血酶原时间（prothrombin time，PT）、活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）、纤维蛋白原（fibrinogen，FIB）、D二聚体（D-dimer，D-D）。采用酶联免疫吸附测定法检测白细胞介素（interleukin，IL）-4、IL-10、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）表达水平。采用经腹部彩色多普勒超声（美国通用公司，型号：Voluson E8）对患者的血肿面积、收缩期峰值流速（peak systolic velocity，PSV）、舒张末期流速（end diastolic velocity，EDV）、动脉阻力指数（resistance index，RI）进行检查。记录两组患者的妊娠结局，包括足月产、早产、流产。妊娠成功率=（足月产例数+早产例数）/总例数×100%。统计两组患者的不良反应，包括过敏、肝功能异常、血小板减少等。

1.4  统计学方法

采用SPSS 19.0统计软件对数据进行分析处理。计量资料符合正态分布的采用均数±标准差（）描述，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验，计数资料采用例数（百分率）[n（%）]表示，組间比较采用c2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2  结果

2.1  两组患者治疗前后的激素水平比较

治疗前，两组患者的孕酮、HCG、E2水平比较差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组患者的孕酮、HCG、E2水平均显著高于本组治疗前，且研究组患者的孕酮、HCG、E2水平均显著高于对照组（P<0.05），见表2。

2.2  兩组患者的超声参数比较

治疗前，两组患者的血肿面积、PSV、EDV、动脉RI比较差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组患者的血肿面积、动脉RI均显著低于本组治疗前，PSV、EDV均显著高于本组治疗前，且研究组患者的血肿面积、动脉RI均显著低于对照组，PSV、EDV均显著高于对照组（P<0.05），见表3。

2.3  两组患者的凝血-纤溶指标比较

治疗前，两组患者的PT、APTT、FIB、D-D水平比较差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组患者的PT、APTT显著长于本组治疗前，FIB、D-D水平显著低于本组治疗前，且研究组患者的PT、APTT显著长于对照组，FIB、D-D水平显著低于对照组（P<0.05），见表4。

2.4  两组患者的炎症因子水平比较

治疗前，两组患者的IL-4、IL-10、TNF-α水平比较差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组患者的IL-4、IL-10水平高于本组治疗前，TNF-α水平低于本组治疗前，且研究组患者的IL-4、IL-10水平显著高于对照组，TNF-α水平显著低于对照组（P<0.05），见表5。

2.5  两组患者的妊娠结局比较

研究组患者的妊娠成功率显著高于对照组（c2=4.501，P=0.034），见表6。

2.6  两组患者的不良反应比较

两组患者的不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（c2=0.157，P=0.692），见表7。

3  讨论

先兆流产合并宫腔积血在妇产科疾病中较为常见，临床发病机制复杂，多由遗传、子宫解剖异常、免疫功能紊乱导致，先兆流产合并宫腔积血可使患者子宫收缩，加重阴道出血、下腹坠痛，血肿面积较大可阻断母–胎交换，对胎儿生长发育造成影响，保胎难度增加，具有较高的自然流产率[7]。

地屈孕酮可减少炎症介质、炎症细胞分泌，使子宫内膜保持稳定，并诱导淋巴细胞产生孕酮诱导阻滞因子，影响机体的免疫系统，且地屈孕酮可改善患者子宫血流灌注，有利于维持妊娠[8]。低分子肝素为抗凝制剂，可降低患者的血液黏稠度，抑制血栓形成，溶解机体内血栓，改善患者的血液高凝状态[9]。本研究发现，低分子肝素、地屈孕酮联合使用，可升高患者的激素水平，改善临床症状，并降低炎症因子水平，改善凝血–纤溶指标水平。

孕酮为孕激素，可调节子宫平滑肌细胞的通透性，减少子宫收缩，促进受精卵发育，维持机体妊娠[10]。妊娠早期E2、HCG表达水平较高，HCG可加快黄体生成、雌激素分泌，促进胎儿发育，维持妊娠[11-12]。本研究发现，低分子肝素联合地屈孕酮治疗可提升孕酮、E2、HCG水平，加快胎儿生长发育，维持妊娠。在胚胎发育过程中，子宫动脉具有重要作用，子宫动脉为子宫内膜提供营养，维持子宫血流灌注，加快胚胎发育。随着产妇孕周的增加，血管扩张，血液流速加快，RI水平降低[13]。研究显示，先兆流产可使患者子宫动脉RI增高，导致其灌注不足，影响子宫蜕膜功能、胚胎发育[14]。本研究发现，研究组患者的血肿面积减少，PSV、EDV升高，RI降低。表明两者结合使用，可改善子宫–胎盘血供，促进胚胎生长发育。

研究显示，免疫失衡可导致先兆流产，TNF-α为Th1细胞因子，与胚胎免疫损伤相关，可导致先兆流产合并宫腔积血，IL-4、IL-10为Th2细胞因子，可抑制母胎免疫炎症反应，加快合成孕酮和HCG，促进胚胎发育[15-16]。正常妊娠状态下，母体血液为高凝状态，低分子肝素可清除子宫螺旋动脉内微血栓，加快子宫内膜修复，并维持凝血–抗凝–纤溶功能平衡，防止机体出血过多[17]。本研究显示，研究组患者治疗后的IL-4、IL-10、PT、APTT升高，FIB、D-D、TNF-α降低，表明两者联合使用可调节机体内抗凝–纤溶平衡，激活内源性止血途径，发挥保胎、止血作用。

综上所述，低分子肝素、地屈孕酮联合治疗可改善先兆流产合并宫腔积血患者的激素、炎症因子水平和凝血–纤溶指标，具有临床推广价值。

[参考文献][1] FU S， XIE H， ZHONG Y， et al. Atosiban combined with ritodrine for late threatened abortion or threatened premature labor patients with no response to ritodrine： A clinical trial[J]. Med Sci Monit， 2021， 27： e929743.