重症监护室压力性损伤药物治疗的研究进展

陈莉莉

摘要：探讨重症监护室压力性损伤形成的原因及临床评估，研究老药新适应证，主要治疗方向为缓解氧化应激损伤、促进血管再生、调控免疫反应、抑菌繁殖、其他药物治疗等，为重症监护室压力性损伤药物治疗提供新思路。目前对重症监护室压力性损伤尚无特效药物，临床应加大产生压力性损伤的预防力度，减轻患者的痛苦，提高患者生存质量。

关键词：重症监护室；压力性损伤；药物治疗；研究

压力性损伤又称为压力性溃疡或压疮，是由于长期和（或）剧烈的压力或压力加剪切力造成的，主要表现为机体局部组织长期受压，形成持续性缺氧、缺血、营养不良而使局部组织受损或溃疡坏死[1]。压力性损伤一般情况下发生在皮肤与医疗器械接触及骨隆突处位置。与普通患者相比较，压力性损伤发生于重症监护室患者中的风险可增加2～5倍。重症监护室患者不仅不能得到家属的陪护，且因病情危重需长期卧床，另外，患者诊治期间需长期受医疗器械按压或摩擦，这也是重症监护室患者发生压力性损伤的主要原因[2]。此外，发生压力性损伤的部位会导致患者疼痛加剧或形成开放性溃疡，增加感染风险，最终形成急性皮肤衰竭、感染性休克等，严重影响患者生存质量。

研究表明，疾病、镇静药物的使用、营养状况等为重症监护室患者发生压力性损伤的危险因素[3～4]。临床上可以通过识别危险因素对压力性损伤进行早期防治，减轻患者痛苦。现阶段有很多治疗压力性损伤的方法，但因造成压力性损伤发生的原因错综复杂，治疗效果多不明确，常以缓解患者症状为主。细胞治疗、基因治疗、生物敷料、药物治疗等为压力性损伤局部处理的主要方法，其中药物治疗为重要临床治疗手段[5]。近年来，临床上专门用于治疗压力性损伤的药物很少，而关于新药的临床研究成功率较低，故在现有药物或处于临床研究中或临床前的潜在候选药物适应证基础上寻找新的适应证可作为当前压力性损伤治疗药物研究的新策略。按照压力性损伤不同的发病机制，可将治疗药物分为缓解氧化应激损伤、促进血管再生、調控免疫反应、 抑菌繁殖、其他药物治疗5大类。主要对这些药物的新适应证进行研究，并综述相关药物治疗新进展。

1压力性损伤评估

有效评估重症监护室患者压力性损伤发生风险是预防的关键。Braden压力性损伤评估量表主要包括评估摩擦和剪切力、移动、潮湿、活动、营养、感觉等条目，每项内容评分为1～4分，总分24分，Braden评分≤9分时，表明压力性损伤极度危险；评分为9～12分时，表明压力性损伤高度危险；评分为13～14分时，表明压力性损伤中度危险；评分为15～16分时，表明压力性损伤低度危险。该量表因其特异度、灵敏度均较高，分值一致性较高，操作简便，故广泛应用于压力性损伤临床评估中。此外，重症监护室患者因需要长时间制动或卧床，导致平均动脉压降低，因此容易造成组织血流灌注缺乏，进而导致机体组织缺氧或水肿，使皮肤失去一定的弹性，对抗外界压力的能力变差。经皮氧分压（Transcutaneousoxygen Pressure，TcPO2）检查能够反映毛细血管血流，有研究结果表明，TcPO2能够对患者组织灌注不足指标进行有效评估，进行评价压力性损伤发生风险。郭伟[6]研究结果表明，经皮氧分压及Braden 评分均可一定程度上预测重症监护室患者压力性损伤的发生风险，且两种评估方法联合起来预测价值更高。

2治疗药物研究

2.1 促进血管再生类药物

2.1.1 他扎罗汀药物作用机制

（1）受体选择性。该类药可经活化细胞核受体对基因转录进行调节进而形成生物学作用。它属于前体药不能结合维A酸核受体，产生的他扎罗汀酸代谢产物具有与RAR-γ、RAR-β维A酸受体将强的亲合活性且能够将靶受体激活，不过其不能够与任何RXRs维A酸X受体结合，由于该药物受体选择性比较特殊，使其具有专一的生物学介导途径，药理作用范围较窄，临床安全性较高。

（2）对基因转录的作用。他扎罗汀代谢产物他扎罗汀酸活化后与RAR-γ、RAR-β受体复合将靶基因激活后与该区域维A酸反应素结合，活化后可直接作用于基因转录;并与核因子白介素6、致癌蛋白AP1等核转录因子蛋白结合，间接上调该类因子在炎症及增生性疾病中指标，达到药物对基因抗炎症、抗增生的效果。

2.1.2 神经生长因子生物学作用

（1）营养神经。胚胎发育到一定时期内，效应神经元生存必须要有神经生长因子[7～8]。中枢神经系统中广泛存在神经生长因子及其受体，由脑皮质及海马产生的神经生长因子可经胆碱能神经传送至前脑基底核，保持胆碱能神经元功能。（2）保护神经。当药物损害、外伤、缺氧、缺血等导致的神经生长因子效应神经元受损时，可引起神经元发生病理改变。神经生长因子通过抑制细胞凋亡、钙离子超载、毒性氨基酸及超氧自由基的释放抑制神经损伤，有效减轻甚至防止形成病理性损害。（3）促进神经再生长。轴突切断后再给予神经生长因子有助于某些神经元死亡及变性的减少，促进轴突再生。此外，它对轴突再生开始的时间有一定影响，还可参与神经元再生数目、速度及质量。（4）此外，临床研究证实，神经生长因子可对免疫细胞的活性有一定影响，调节免疫系统；还可修复创口组织，促进创口愈合。

2.2 抑制氧化应激损伤类药物

2.2.1 槲皮素

槲皮素来源于许多植物的花、叶、果实中，多以甙的形式存在，是一种重要的抗氧化剂。其分子中2、3位间有双键，37、47位处有2个羟基，具有金属螯合作用或油脂等氧化过程中产生的游离基团接受体功能，可作为抗坏血酸、油脂的抗氧化剂。药理研究显示，槲皮素可减少毛细血管脆性，增强毛细血管抵抗力，增加冠脉血流量，降低血压，扩张冠状动脉，降血脂等[9]。

2.2.2 姜黄素

姜黄素是从姜黄等姜科植物等根茎中提取的、以二酮类化合物为主要成分的黄色色素，具有抗氧化、抗炎、降血脂等药理作用。压力性损伤机体长期存在炎症反应也是造成溃疡难以愈合的主要原因。姜黄素能降低机体形成白三烯素及前列腺素，且对NF-κB活性有一定的抑制作用；此外，姜黄素还能调节LPX清除损伤途中形成的反应自由基，并能激活Nrf2信号通路，有利于谷胱甘肽的形成，避免自由基对细胞产生伤害，有助于胶原沉积，血管再生，起到体内细胞自我保护作用。

2.2.3 肉毒杆菌素

肉毒杆菌素是一种多肽物质，含有一种毒性蛋白，对神经递质乙酰胆碱的释放起到抑制作用。有研究表明，局部组织注射肉毒杆菌素BTX-A/B血清分型可有效增加再灌注/缺血损伤局部组织中的毛细血管，增强其功能。作用机制主要为降低成纤维细胞及血管内皮细胞的氧化应激反应，抑制细胞凋亡及机体产生活性氧ROS，抑制中性粒及巨噬细胞浸润。此外，BTX-B还能降低内皮细胞内质网的压力，进而减少组织功能受损。

2.3 抑制细菌繁殖类药物

2.3.1 抗菌肽

抗菌肽属于一种具有抗菌活性的碱性多肽物质，且多为纯天然的肽，是广谱抗菌药物，能快速查杀靶标，对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性细菌、寄生虫、真菌、肿瘤等均具有一定的治疗效果。LL-37是目前发现的唯一一种在人体内存在的抗菌肽，不仅具备杀菌功效，还能调节炎症及免疫介质释放，加速免疫细胞发育，利于伤口愈合。在机体组织损伤初期，受损部位嗜菌的大量聚集将产生抗菌肽，促进局部角质细胞生长、血管再生，进而修复损伤部位。

2.3.2 重组人表皮细胞生长因子

重组人表皮细胞生长因子是一种多肽类药物，通过促进表皮细胞分裂，加速表皮细胞生长，使创面更快愈合[10]。在压力性损伤创面中，炎症细胞浸润，细胞生长因子被降解，正常的创面愈合过程受到抑制。重组人表皮细胞生长因子能够为创面杀菌和修复创造条件，通过促进细胞分裂效应加速周期转变，使创面尽早闭合，防止伤口感染的发生。

2.4 调控免疫反应

压力性损伤愈合过程较为复杂，需要T细胞、神经细胞、肥大细胞、成纤维细胞、角质细胞等细胞的共同参与[11]。在早期发生的压力性损伤中，T细胞、角质细胞、成纤维细胞等属于重要的皮肤免疫细胞，能够趋化、释放细胞因子，使皮肤处于稳定状态。β-葡聚糖是葡聚糖中最具生理活性的物质，属于一种天然多糖，是生物效应调节剂。葡萄糖单位组成的多聚糖是β-葡聚糖的活性结构，可活化嗜中性白血球、巨噬细胞等，提高特殊抗体、细胞分裂素及白细胞素的含量，刺激机体免疫系统，降低疾病发生风险。另外，该物质还可迅速恢复受损组织淋巴细胞生成细胞因子（IL-1）的能力，有效调节机体免疫功能。临床大量实验证实，β-葡聚糖能够促进机体产生IgM抗体，提高体液免疫力。

2.5 中医治疗

中医认为寒凝气滞、瘀血、毒邪内结是造成压力性损伤的主要病因，在压力性损伤防治方面，可以使用具有抑菌、抗菌、活血、生血、止痒、保护创面的中药。临床实践表明，京万红软膏具有消炎止血、清热解毒的功效，可有效控制压疮创面感染，杀菌效果较强。寻毅[12]研究指出，温阳生肌膏方中诸药具有抗炎作用，有利于肉芽新生成，促进局部血液循环，加速创面愈合，行气温阳，化瘀活血，煨脓生肌。溃愈灵、活络油、生肌玉红膏、龙血竭胶囊等也为压力性损伤药物治疗提供了新思路。

综上所述，随着人们对生存质量的重视，重症监护室压力损伤性的防治受到越来越多的关注。药物治疗是重要的治疗手段，临床需不断探索药物治疗的新思路，提高临床疗效。同时加强预防，减少压力性损伤的发生。

参考文献

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