中医药联合免疫疗法治疗晚期肺鳞癌1例

王瑞立 陈云凤

1 成都中医药大学,四川省成都市 610075; 2 成都市第一人民医院

随着医药科学的不断发展,免疫治疗进入了人们的视野,关于其开展的一系列临床研究为晚期非小细胞肺癌(Non-small cell lung cancer,NSCLC)的治疗带来了新的思路[1-3]。但在临床实际应用中,免疫相关不良事件(Immune-related adverse events,ir-AEs)的发生也不容忽视[4]。因此应用中医辨证论治联合免疫检查点抑制剂(Immune checkpoint inhibitors,ICIs)治疗晚期NSCLC患者,临床在获益的同时可减少其不良反应。本文报道1例中医药综合治疗方案联合度伐利尤单抗及TP化疗方案治疗的老年性晚期肺鳞癌(Squamous cell lung cancer,SQCLC)患者,截至投稿时患者病情稳定,耐受性良好,临床获益明显。

1 病例资料

患者男,63岁,既往“慢阻肺、高血压、肺结核”病史。患者4年前出现反复咳嗽咳痰,于外院明确诊断为“慢阻肺”,患者未接受规范治疗,每次症状加重时自服抗生素可好转。2020年10月份患者咳嗽咳痰、喘息气促再次加重,遂就诊于当地医院,完善相关检查后诊断为“左侧气胸、双肺占位、慢性阻塞性肺病、高血压病3级 高危”等,经胸腔闭式引流、抗感染、解痉平喘等对症治疗后患者症状明显缓解,气胸基本复张,但仍有咳嗽咳痰故再次于我院就诊。2020年10月13日完善胸部平扫+增强CT(见图1)提示：右肺下叶软组织占位,考虑肿瘤性病变可能性大;肺门及纵隔淋巴结转移;胸椎骨质密度欠均匀,多个椎体局灶稍高密度影,转移待排;右上胸膜局部结节样增厚;双肺另见数个结节,性质待定。双肺呈“慢支炎、肺气肿”样改变,少许肺大泡形成;双肺少许慢性炎性灶。故于10月14日行EBUS-TBNA术,EBUS提示4组、7组淋巴结区见3cm×3cm、3cm×3.5cm大小超声低密度影,于上述2处行EBUS-TBNA各2次,标本可。将取材标本送检,查见恶性上皮源性肿瘤,结合免疫组化及组织形态学,支持为非小细胞肺癌,倾向鳞状细胞癌。肺癌组织标本基因检测结果提示：EGFR、ALK、ROS1、BRAF均为(-),TMB 25.92个突变/Mb,PD-L1 TPS 0%。2020年11月26日患者完善PET-CT,结合上述检查明确诊断为“右肺下叶鳞癌伴纵隔淋巴结、多发骨转移cT2aN3M0 ⅢB期”。经与患方沟通于2020年11月30日开始行TP化疗,白蛋白紫杉醇260mg/m2,400mg ivgtt d1+顺铂75mg/m2(总量分3d)40mg ivgtt d1～3 q3w。在患者进行第3周期的化疗时,同时予以度伐利尤单抗620mg免疫治疗。截至2022年2月18日患者共行TP方案化疗5个周期,度伐利尤单抗620mg免疫治疗13个周期,其间定期复查胸部CT(见图2～6)。最佳疗效评价：PR。

图1 2020年10月13日胸部CT 图2 2021年1月19日胸部CT

图3 2021年3月22日胸部CT 图4 2021年5月5日胸部CT

图5 2021年10月17日胸部CT 图6 2022年1月14日胸部CT

在上述化疗+免疫治疗的过程中,患者不可避免地出现了骨髓抑制、消化道反应、皮肤瘙痒、双下肢酸胀疼痛等化疗和免疫治疗所带来的不良反应,甚至影响了化疗方案的如期进行。而在后续治疗中,将中医药治疗方案加入其中,采用中西医结合治疗的方案大大减轻了患者的不良反应,提高了患者化疗和免疫治疗的耐受性,同时也改善了患者的生活质量,提高了患者治疗的信心与依从性。具体来说,在注射剂方面,先后使用了康莱特注射液、康艾注射液;在口服药物方面,使用了地榆升白片、楂术平胃片等药物。此外,根据中医辨证论治通过望闻问切也为患者开具了中草药汤剂口服,中医药治疗贯穿其后续的治疗。在接下来的篇幅中,将逐一讨论每项治疗措施,以期为同道提供参考。

2 讨论

靶向治疗为晚期NSCLC患者带来了福音,但是针对无基因突变的患者来说获益仍不甚理想,所幸免疫治疗的出现打开了晚期肺癌治疗的新局面,带来了新希望。在免疫治疗的过程中,程序性死亡受体1(PD-1)是一种免疫抑制分子,其通过与细胞程序性死亡—配体 1(PD-L1)结合启动T细胞程序性死亡,从而使肿瘤细胞获得免疫逃逸,而抑制其二者的结合可以避免肿瘤细胞的免疫逃逸,使人体自身免疫系统能够识别并杀伤肿瘤细胞[5]。在肺癌免疫治疗的系列研究中,KEYNOTE-001[6]、KEYNOTE-010[2]、KEYNOTE-024[1]等证实,PD-L1≥50%人群可以从一线免疫单药获得更好的无进展生存时间(PFS),提高疾病控制率(DCR),而针对PD-L1低表达甚至不表达的患者,联用或不联用传统抗肿瘤疗法均较之前可获得更好的临床获益。在本次病例报告中,患者使用的度伐利尤单抗是中国第一个上市的PD-L1抑制剂,它是一种选择性、高亲和力人源化免疫球蛋白G1型单克隆抗体,能阻断PD-L1与PD-1及CD80的结合,从而使得T细胞能够识别和杀灭肿瘤细胞,针对该类不可切除的Ⅲ期NSCLC患者开展了PACIFIC研究,它是首个评估ICIs用于该类患者疗效的随机对照Ⅲ期临床研究,其研究结果直接改变了不可切除的Ⅲ期治疗模式,4年总生存时间(OS)率高达50%[7-8]。TP化疗方案在此不再赘述。

在中医药治疗方面,将从以下三个方面展开阐述：第一,静脉输液。在抗肿瘤中成药注射剂的使用中,选择了攻补兼施类中的康莱特注射液和康艾注射液。康莱特注射液的主要有效成分为薏苡仁油,配以大豆磷脂、注射用甘油制成水包油型白色乳状液体,其可用于治疗不宜手术的气阴两虚、脾虚湿困型非小细胞肺癌;康艾注射液是由人参、黄芪、苦参素的提取物为主要成分,具有补中益气、清热利湿、散结止痛的功效。先后使用这两类中成药注射液,在攻邪的同时注意顾护患者的正气,起到攻邪不伤正的作用。关于此两种药也开展了很多的临床研究,其中,刘丽英[9]进行的相关研究显示化疗与康莱特注射液联合治疗肺癌,可加快癌变组织内部癌细胞凋亡速度,有效抑制癌细胞增殖。第二,口服中成药。在患者化疗和免疫治疗的过程中,出现了骨髓抑制,除了传统使用重组人粒细胞刺激因子注射液之外,笔者也给患者使用了地榆升白片,它是由地榆单味药加工制成的片剂,其有提升外周血白细胞与血小板水平的作用, 同时可刺激骨髓持续造血, 促进造血干细胞的增殖与分化。楂术平胃片为我院的院内制剂,其主要作用为宽中导滞,用于中脘痞胀、食少嗳气等。本例患者化疗后食欲低下、不思饮食,予以楂术平胃片可健脾益气、行气散瘀,患者服用之后饮食转佳,从而为后续的治疗奠定了良好的基础。第三,口服中药汤剂。患者所口服的中药汤剂均为四川省名中医陈云凤所开具,根据整体观念与辨证论治,以二陈汤合三子养亲汤加减所成,患者咳嗽咳痰、气短喘息,便干尿黄,舌红苔薄白脉滑,处方如下：法半夏15g、陈皮10g、茯苓10g、甘草6g、炒紫苏子10g、炒芥子15g、太子参30g、山茱萸30g、山药30g、矮地茶30g、独活15g、桑寄生30g、竹茹30g、白术15g、姜厚朴15g、藿香15g、佩兰10g;后续患者出现了化疗与免疫治疗的不良反应,咳嗽咳痰减轻,但出现了手指麻木、膝关节疼痛、足膝酸软等症状,在保留了法半夏10g、陈皮10g、茯苓15g、甘草6g、炒紫苏子10g、炒芥子15g的基础之上,新加麸炒白术15g、鸡血藤30g、丝瓜络30g、薏苡仁30g、知母15g、独活15g、桑寄生30g、桃仁10g、山茱萸30g、威灵仙15g、桑枝30g。患者自诉服药后上述症状明显好转;在接下来的治疗中,患者感觉乏力、纳差、精神萎靡,小便黄赤、大便干结,在基础方之上新加太子参30g、麦冬15g、五味子10g、竹茹30g、鸡血藤30g、丝瓜络30g、矮地茶30g、麸炒白术15g、当归10g、黄芪30g等。后续根据患者的疾病变化分别又给予了多次的方剂调整,患者自觉状态良好。

目前,患者病情稳定,继续规律随访中。