老年性聋听觉系统及认知功能改变

张娟 商嘉琪 聂帅

1 首都医科大学附属北京朝阳医院耳鼻咽喉头颈外科（北京 100020)

2 滨州医学院特殊教育学院(烟台 264000)

老年性聋（presbycusis）或年龄相关性听力损失（age-related hearing loss,ARHL）是60 岁以上人群(WHO,2012)普遍存在的慢性疾病，其首先表现为双耳高频听力下降，逐渐发展为所有频率渐进性、对称性听力下降[1]。本文就老年性聋外周和中枢听觉功能改变、认知功能综合评估、综合管理等问题的既往文献和未来研究进行了阐述。

1 老年性聋外周听觉系统改变

目前老年性聋外周听觉系统改变主要证据来源于人类颞骨解剖和动物试验。相比外耳和中耳，内耳更易受到年龄影响。受影响的内耳结构主要包括血管纹及其微循环系统、螺旋韧带、毛细胞和螺旋神经节细胞[2]。血管纹功能障碍使耳蜗内淋巴液电位降低，毛细胞特别是外毛细胞（outer hair cell,OHC）功能退化和数量减少均导致耳蜗放大功能下降和高频听力损失。神经元变性是老年性聋的另一个标志，很可能是言语识别困难，尤其是噪声环境下言语识别困难的基础。

1.1 血管纹及其微循环系统

在老年人颞骨标本中观察到血管纹及其微循环系统、螺旋韧带出现退化，目前认为这是内耳最主要的病理改变[3]。

Schuknecht[4]等基于人类颞骨标本提出4 种老年性聋类型：①感音型（sensory）：表现为毛细胞和支持细胞退化和凋亡；②神经型（neural）：表现为螺旋神经节细胞（spiral ganglion cells,SGCs）减少；③代谢型（metabolic）：耳蜗侧壁尤其是血管纹退化和凋亡；④机械型（mechanical）：年龄引起内耳传导性下降。之后Schuknecht 等对人类颞骨标本进行更为详细的研究后，对上述分型做了补充[5]：①毛细胞数量减少在老年性聋中不是最主要病变；②SGCs损失是持续的，并可预测老年性聋类型；③血管纹萎缩是老年人颞骨最主要的病理改变。

动物实验也证实上述观点。动物实验通过听觉脑干诱发电位检查（auditory brainstem response,ABR）估计动物的听力阈值，可以将动物的听力图与其病理生理改变进行对比,更好地判断两者的关系。Dubno 等[6]将有明确噪声暴露史的老年人听力图与动物实验获得的听力图进行比较，得出血管纹萎缩引起的内淋巴液电位下降是人类高频听力下降的主要原因，也是老年性聋主要内耳改变。

内耳前庭阶和鼓阶充满低钾、高钠的外淋巴液，中阶充满高钾、低钠的内淋巴液。内淋巴液电位由蜗管侧壁血管纹及其微循环系统、螺旋韧带产生，为高达+80mV 的直流正电位，称为“蜗内电位（endocochlear potential,EP）”。而外淋巴液电位只有0～5mV,以外淋巴液电位为参照的毛细胞内电位大约为-60mV。因此在毛细胞顶端形成内淋巴与细胞内之间大约140mV 的电位差。这个电位差是毛细胞进行电生理活动的驱动电流，在声音引起的纤毛机械-电转换通道开放时，内淋巴液中的钾离子进入毛细胞，产生感受器电位。耳蜗底圈的OHC 为高频声（2kHz 以上）感知提供50-70dB 的放大作用，蜗顶的OHC 为低频声感知提供约20dB 的放大作用。因此EP 电位和传导电流的损失对高频听力影响更大。而耳蜗EP 电位的维持主要依赖于血管纹及其微循环系统的Na/K-ATP 酶，不断将进入毛细胞内的钾离子吸收，并分泌到内淋巴液中，开始下一次循环。血管纹的高代谢性易受年龄影响出现功能障碍，导致OHC 放大作用下降和高频听力损失。这种理论解释了无噪声接触史的老年人1-2kHz以上高频听力下降。

1.2 感觉毛细胞

人类耳蜗细胞表面处理技术的发展使耳蜗感觉毛细胞（sensory hair cell）计数成为可能。Bredberg 等[7]对从新生儿到超过90 岁的78 位参与者、125 个耳蜗的尸解毛细胞标本进行详细分析后，发现OHC 更易受到年龄影响，在耳蜗底圈和蜗顶同时发生退化，并且这种退化从年轻时就开始了。这与以往的普遍看法不同：人们以往认为人类和其它哺乳动物（除了具有Ahl 基因的小鼠外）的区别在于人类耳蜗退化集中在耳蜗底圈，而其它哺乳动物则从蜗顶开始逐步发展到耳蜗底圈。Wu 等[8]对老年人耳蜗毛细胞定量分析证实了Bredberg 的观点，即人类感觉毛细胞尤其是OHC 退化不仅从底圈开始，同时还与其它哺乳动物一样，从耳蜗蜗顶开始，逐步发展到Corti器全长。

耳蜗底圈OHC 数量减少及其电活动减退也会使高频听力下降50-70dB，这与内淋巴液电位损失导致高频听力下降相似，但两者的听力表现不尽相同。动物耳毒性药物研究能较清晰地说明当仅有OHC 损失时对听阈的影响。动物研究发现噪声暴露或耳毒性药物造成的内耳损害很大程度上局限于OHC，通常位于耳蜗底圈，导致高频听力出现“V”形下降或陡然下降50-70dB[9]，这与老年代谢性因素引起慢性EP下降的听力图不同。

蜗顶OHC 数量减少对低频听力影响相对较小，因为只提供约20dB 的放大作用。这些OHC 在蜗底和蜗顶的分散丢失对基底膜力学的影响尚不清楚。

Keithley 等[2]通过总结Bredberg 等的研究还发现年龄相关性内毛细胞（inner hair cell,IHC）数量也有减少，但OHC数量减少更为明显，如下图1所示。IHC损失导致其编码的特定频率感知能力下降。

图1 人类耳蜗内毛细胞（实心圆）和外毛细胞（空心圆）从出生到93 岁之间的总数变化。随着年龄的增长，外毛细胞的损失大于内毛细胞，并在生命早期开始[2]。Fig.1 The number of total inner (closed circles) and outer hair cells (open circles) in human cochleas ranging in age from newborn to 93 years.The loss of outer hair cells with age is greater than inner hair cells and starts early in life[2].

1.3 耳蜗螺旋神经节细胞

SGCs 变性也是人类内耳衰老常见病因之一，可发生在耳蜗蜗顶和耳蜗底圈。实际上，在人类和其它哺乳动物中，SGCs 损失程度远超内毛细胞。这一重大发现说明神经变性并不简单继发于突触内毛细胞损伤[2]。

SGCs 退化并没有导致听觉脑干反应（auditory brainstem response,ABR）阈值升高，似乎也没有导致听阈提高，因此一直被认为不是老年聋的主要原因[10]。但由于SGCs 损失使中枢神经系统刺激编码信息不足，可能导致难以区分语音，尤其在噪音环境下更为明显。

2 老年性聋中枢听觉系统改变

中枢听觉系统指听神经以上的脑干和大脑半球中的听觉结构。老年性聋从耳蜗核（cochlear nucleus,CN）到初级听觉皮层（primary auditory cortex,A1）都发生了一系列年龄相关性重要改变。最常见的中枢听觉改变是输入功能下降和潜在神经纤维退化。学者们对中枢听觉系统进行了动物模型和人类影像学研究。下文首先回顾动物模型研究。

2.1 动物模型研究

年龄相关性CN 和A1改变是目前研究的重点。动物模型发现很多年龄相关性CN 改变，包括：①Fisher-344 大鼠背核（dorsal cochlear nucleus,DCN）中甘氨酸介导的抑制作用下降[11]；②在C57BL/6J小鼠中DCN 和后腹核（posteroventral cochlear nucleus,PVCN）含有钙结合蛋白的神经元比例和数量增加；③PVCN 中含有小白蛋白和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氢黄递酶（nicotinamide adenine dinucleotide hydrogen phosphate diaphorase,NADPH-d）的神经元数量增加[12]；④前腹核（anteroventral cochlear nucleus,AVCN）高频区域自发性微型兴奋性突触后电流（miniature excitatory post-synaptic currents,mEPSC）下降；⑤DCN 中复杂信号时间处理出现年龄相关性下降[13]。上述这些研究显示年龄相关性钙结合蛋白变化会破坏钙稳态，导致突触传递受损、神经可塑性下降和神经元变性。AVCN 球状丛细胞（spherical bushy cells,SBC）和球形丛细胞（globular bushy cells,GBC）对水平方位时间编码至关重要，因此AVCN年龄相关性突触改变可能导致声源定位能力和声音频率处理能力变差。此外，DCN 的变化可能是老年人时间编码能力下降的基础[13]。

上橄榄核复合体（superior olivary complex,SOC）在声源定位处理两耳时间差和强度差中起重要作用，其将上述信号传至下丘（inferior colliculi,IC）和内侧膝状体（medial geniculate nucleus,MGB）同时也将信息反馈给更低级的听觉中枢（CN 和听神经）。年龄相关性SOC的研究很有限。有研究发现Sprague-Dawley 大鼠中存在年龄相关性斜方体内侧核（medial nucleus of the trapezoid body,MNTB）轴突和树突变性以及突触末端退化[14]，但尚未在Fischer 344 大鼠中观察到外侧上橄榄核（lateral superior olive,LSO）和内侧上橄榄核（medial superior olive,MSO）的神经元退化。恒河猴的MSO 中存在小白蛋白和NADPH-d年龄相关性改变，但在LSO 和MNTB 中未观察到上述改变。这些研究提示衰老引起的非人类灵长类动物的听觉处理能力尤其是声源定位能力受损可能与上述改变有关。

IC是整合单耳和双耳信息的重要结构，它和其它中继站同时处理复杂听觉信号。年龄相关性IC改变包括：①γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid,GABA）介导的抑制作用显著下降[15]；含有小白蛋白的神经元数量增加[12]；③含有钙结合蛋白和钙调蛋白的神经元数量减少[16]；④SMI-32免疫反应性神经元数量减少和非磷酸化神经丝蛋白水平下降[17]。这些改变影响了双耳信息的整合及听觉信号的时间处理。

MGB 通过对听觉信号进行过滤、增强后，将听觉信息传递至皮层和皮层下结构。GABA介导的抑制性输入对MGB 的听觉处理至关重要。这种抑制性神经传递是通过突触与高亲和力GABA受体A结合而进行。在老年大鼠MGB 中发现GABA 受体A密度及其介导的补体细胞Cl 离子电流降低超过45%。恒河猴MGB 中含有小白蛋白神经元数量有所增加[18]。Long Evans 和Fischer-344 大鼠MGB 中含有钙结合蛋白神经元数量减少[16]。这些结果表明MGB抑制性神经递质存在明显的年龄相关性下降，这些变化可能对复杂听觉信号处理起负面作用。

很多研究发现年龄相关性A1 改变，包括大鼠A1中钙结合神经元数量减少、V/U形感受型神经元数量和放电减少、含有非磷酸化神经丝和蛋白质神经元数量减少、V 层复杂受体神经元数量和放电增多[19]等。这些研究提示A1 中V 层神经元年龄相关性改变可能是言语信号信/噪比减小的原因[20]。研究还发现A1处理能力改变与年龄相关性认知下降有关、外周听力损失加剧A1 中年龄相关性神经胶质细胞变、A1年龄相关性突触前和突触后GABA神经传递降低[21]等。这些研究提示听觉信号时间处理能力下降与年龄有关，可能是老年人言语感知能力下降的主要原因。

值得注意的是，中枢听觉功能下降可能由外周听觉功能下降引起，也可能独立于外周听觉功能。但外周听觉功能下降会加速中枢听觉系统改变。例如，许多实验已证实外周听力损失后中枢系统频率感受区域重新分布[22]。Robertson 等[23]发现单侧耳蜗损伤后35-81 天，豚鼠中枢皮层重组，听觉皮层对邻近受损频率的其它频率有反应。耳蜗病变后几个小时也观察到类似现象。

2.2 人类影像学研究

目前采用神经影像学技术研究人类听觉中枢的老龄化改变的主要方法之一是核磁成像技术（magnetic resonance imaging,MRI），人们用MRI测定大脑容积，用MRI频谱分析大脑神经化学及代谢改变。

研究发现：随着年龄增长正常老年人出现大脑灰质和白质体积缩小，皮质变薄[24]。Hedman等[25]回顾了56 项关于健康成年人年龄相关性脑容量的研究发现，35岁时每年大脑容量损失为0.2%，到60岁时达到0.5%，60 岁以后超过0.5%。年龄相关性颞叶体积、海马体积和前额叶皮层体积明显缩小。上述神经网络改变导致认知功能受损，比如言语识别记忆能力、学习和联想能力、注意力等。采用MRI技术研究老年性聋患者听觉中枢的文章较少。Lin等[26]对126 名年龄在56-86 岁，听力损失从正常到重度感音神经性耳聋患者的研究发现：老年性聋患者整个大脑容积和右侧颞叶容积有较高的下降率。此外，中枢听觉通路存在一系列改变，包括颞叶中上回、额叶上中回、A1、枕叶和IC 中灰质体积缩小；邻近听觉皮层区域灰质和白质体积缩小；SOC、IC、听皮层中各向异性分数（fraction anisotropy）下降等。上述研究说明：老年性聋不仅会导致听觉中枢出现继发性病理改变，也会导致不直接参与听觉处理的其它区域发生改变。外周听力损失与继发于外周听力损失的皮质重组机制可能会进一步损害老年人听力和理解能力。

MRI 频谱分析发现轻度老年性聋患者存在年龄相关性谷氨酸和N-乙酰天门冬氨酸水平下降，中度老年性聋患者乳酸水平升高。但青年和老年受试者中GABA 浓度没有显著变化。然而Gao等[27]研究结果与此相反，他们发现与正常听力者对比，老年性聋患者中GABA 浓度明显下降，并与500-4000Hz 平均听阈呈负相关。这项研究结果说明：老年性聋患者中枢听觉功能改变可能与GABA 能神经传导失调有关。

3 老年性聋认知功能改变

3.1 外周听觉功能、中枢听觉功能与认知功能的关系

外周听觉功能、中枢听觉功能和认知功能相互关联又相互独立（图2）。老年聋言语理解能力下降可能与上述三个方面都有关，并且存在明显的个体差异。

图2 外周听觉功能、中枢听觉功能与认知功能的关系Fig.2 Relationship between peripheral auditory function,central auditory function and cognitive function

外周听力下降可以导致处理听觉刺激的更高水平认知功能下降。听力受损的人在进行工作记忆、听觉和视觉回忆任务等认知测试时存在困难，需要更长的时间做出准确的判断。即使外周听力正常，中枢听觉功能下降也会导致认知功能下降和痴呆等。研究发现中枢听觉功能障碍患者合并老年痴呆的风险显著增加[28]。Gates[29]采用特殊噪声环境下言语测试方法-同侧竞争信息的合成句子识别（synthetic sentence identification with ipsilateral competing message,SSI-ICM），发现相比单侧中枢听功能障碍，双侧中枢听功能障碍患者认知障碍或患有痴呆的风险提高2 倍以上。此外，阿尔茨海默病（Alzheimer disease,AD）患者在确诊前五年到十年已存在中枢听功能受损[30]。

衰老引起的认知功能下降也会导致言语处理能力下降。主要受损的认知功能包括：听觉记忆障碍、注意力障碍、与听阈有关的执行功能障碍等[31]。

3.2 老年聋与认知功能下降假说

学者们一直在探索老年聋与认知功能之间的因果关系。目前的假说主要有认知负荷假说（cognitive load on perception hypothesis）、感觉剥夺假说（sensory deprivation hypothesis）、信息退化假说（information degradation hypothesis）、共同病因假说（common-cause hypothesis）、认知储备假说（cognitive reserve hypothesis）等。但没有一种假说能对老年聋与认知功能下降的因果关系提供全面的推测。

认知负荷假说认为：认知功能下降使认知负荷增加，导致听觉的感受能力下降[32]。

感觉剥夺假说认为：听力损失导致认知功能永久下降[33]。老年聋之后出现的皮层重组提供了大量证据支持感觉剥夺假说。但也有研究表明，重度至极重度听力损失儿童和患有长期耳聋的青年人与他们听龄相同的正常人在智力测试中的表现相似，这似乎与感觉剥夺假说相矛盾。因此，听力损失不是认知下降的唯一因素，而是因素之一。

信息退化假说认为：听力损失导致可逆的认知功能下降，表明老年人更多地依赖认知功能来理解听力下降出现的言语信号不足，因而对认知和工作记忆等提出了更高要求[34]。

共同病因假说认为：一个共同的病因机制导致老年性认知、听觉和其他感觉能力下降[35]。有学者提出大脑共同的年龄相关性神经改变可以解释这种理论，但目前数据不支持这种解释。例如，在研究听力受损和记忆的关系时，即使控制年龄和任务类型的影响，也可观察到听力受损和记忆的明确关系，证实听力损失是认知下降的独立危险因素。Wayne 等[36]进一步补充了这种理论：年龄相关性大脑改变导致感觉能力和认知能力下降，并且由于感觉能力下降增加了原本紧张的认知系统需求，进一步加重功能性认知障碍。

认知储备假说认为：具有相似神经病理学表现的个体在有效利用大脑储备能力方面存在显著差异[37]。智力、受教育程度、职业水平、业余活动参与情况和社交网络等都与认知储备能力有关。如果感觉或认知需求超过了认知储备能力，可能导致行为障碍。如果减少来自感觉方面的挑战（比如通过助听器或人工耳蜗改善听力），行为障碍可能逆转[36]。

4 老年性聋外周听觉、中枢听觉和认知功能的综合评估、综合管理

虽然目前对老年性聋与认知功能的关系没有明确结论，但老年性聋被认为是一种与AD 和认知功能下降有关的疾病。《国际痴呆症预防、干预和护理委员会》估计[38]：通过尽早干预和改变生活方式以及听力损失改善，全球1/3 的AD 患者可能免于发病或推迟诊断。Jayakody 等[39]研究发现：重度以上听力损失老年患者中，人工耳蜗植入者比未植入者认知功能的表现要好很多。Cátia Azevedo 等[40]发现骨导助听器可以作为适合于部分老年人的一种安全且有效的听力康复措施。其他研究也得出类似的结论[41]。老年性聋患者的听力改善是否可以显著延迟或阻止认知功能下降尚待研究，但治疗老年性耳聋的投入较小，患者却可获得明确的健康、社会和安全收益。

综上所述，对老年性聋患者应当采取外周听觉、中枢听觉和认知功能的综合评估，才能全方位了解老年性聋患者的状态和个体化差异。目前临床大部分听觉检查局限于外周听觉功能检测，未来研究应该在实验基础上建立有效的中枢听觉筛查方法。此外，还应建立老年性聋认知评估方案，并明确谁来做评估的问题。治疗策略不仅包括提高外周听觉的各种方法，还应包括听觉康复训练和心理咨询。耳鼻咽喉头颈外科医生应该熟悉这个复杂主题的多学科信息，还应成为整个听觉通路及临床康复研究的领导者！