中医虚实证对类风湿关节炎患者肿瘤坏死因子抑制剂治疗效果的影响研究

孙少立， 黄志姗， 刘清平， 林昌松

（1.广州中医药大学第一临床医学院，广东广州 510405；2.广州中医药大学第一附属医院，广东广州 510405）

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种慢性自身免疫性疾病，在我国的发病率大约为0.5%～1%[1]。在中医古籍中，虽无类风湿关节炎的病名，但早就有其类似症状的描述，如《金匮要略》中所言：“诸肢节疼痛，身体魁羸”；而现代中医常用“尪痹”一词描述该病[2]，并常将一些经典方剂如桂枝芍药知母汤、独活寄生汤等应用于该病的治疗[3]。

随着现代医学的发展，生物制剂的出现为类风湿关节炎患者的达标治疗带来了很大改善，但仍有大约30%的患者对其应答不佳[4]。肿瘤坏死因子抑制剂（tumor necrosis factor inhibitor，TNFi）作为最早应用于类风湿关节炎治疗的生物制剂，国内对其疗效的相关研究也较多。中医证候作为疾病患者全身状态的反映，中医虚证与实证类风湿关节炎患者在临床使用TNFi 的疗效是否存在差异，目前尚未明确。基于此，本研究采用回顾性方法，收集广州中医药大学第一附属医院风湿病科2017年1 月至2021 年10 月初次使用TNFi 治疗的类风湿关节炎患者临床资料，分析比较实证与虚证类风湿关节炎患者使用TNFi 的治疗效果，以评估中医虚实证对类风湿关节炎患者TNFi 治疗效果的影响。现将研究结果报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象采用回顾性研究方法，收集2017年1 月1 日至2021 年10 月31 日在广州中医药大学第一附属医院风湿病科就诊并初次使用TNFi 治疗的类风湿关节炎住院患者的临床资料，初步纳入101 例患者。进一步对合并病、随访资料、规律用药等进行排查，最终纳入统计分析的患者80 例，其中男性15例，女性65例。

1.2 病例选择标准

1.2.1 诊断标准 西医诊断标准：参照2010年欧洲抗风湿病联盟（EULAR）和美国风湿病学会（ACR）联合制定的类风湿关节炎诊断和分类标准。中医辨证标准：参照2018 年《类风湿关节炎病证结合诊疗指南》[3]中的分型标准，并将其中的风湿痹阻证、寒湿痹阻证、湿热痹阻证、痰瘀痹阻证、瘀血阻络证5个以外邪、实邪为主要特征的证型划为实证证候，将气血两虚证、肝肾不足证、气阴两虚证3 个以虚证表现为主的证型划为虚证证候。

1.2.2 纳入标准 ①于2017 年1 月1 日至2021 年10 月31 日期间在广州中医药大学第一附属医院风湿病科住院治疗；②符合上述类风湿关节炎的诊断、分类标准；③年龄在16～80 岁之间，性别不限；④住院期间初次使用已上市的TNFi 治疗，并有使用TNFi 治疗后2 个月至1 年内的复诊记录；⑤依从性高，能配合相关临床资料收集的患者。

1.2.3 排除标准 ①合并有严重的肝、肾功能异常的患者； ②治疗3 个月内出现心、脑、肾等脏器重大疾病，或3个月内出现严重感染等不良事件需要停药的患者； ③合并有系统性红斑狼疮（SLE）、强直性脊柱炎（AS）等其他原发性免疫性疾病（除外继发干燥综合征、间质性肺病）的患者； ④不规范使用TNFi 的患者； ⑤不愿意配合临床资料收集，或临床资料收集不全，无法进行疗效判定的患者。

1.3 研究方法

1.3.1 临床资料收集 收集包括人口特征（性别、年龄等）、中医特征（中医四诊、中医证型）、疾病活动度相关指标[关节肿胀数、关节疼痛数、疼痛程度视觉模拟量表（VAS）评分、C 反应蛋白（CRP）、血沉（ESR）等]以及其他相关资料（如TNFi的种类）。

1.3.2 疗效评价 本研究的主要观察指标为有效/无效的二分类结局指标，有效判定依据2019 年EULAR 关于使用生物制剂（bDMARDs）治疗类风湿关节炎的管理建议[5]，并根据临床中的实际情况做如下相应的调整：①治疗近3个月时间点临床疗效评价为有效（有效标准参考EULAR 关于DAS28-ESR反应评判标准[6]）；②治疗近6个月及以上（1年内）时间点评估达到缓解或低疾病活动度（DAS28-ESR＜2.6 或DAS28-ESR＜3.2）； 达到上述①或②标准的患者，判定为有效，否则为无效；当存在2 个时间点的结果时，以②为最终评判结果。观察实证与虚证类风湿关节炎患者使用TNFi 的疗效差异。

1.3.3 相关性分析 应用二元Logistic回归分析对疗效潜在的影响因素进行相关性分析。

1.4 统计方法采用IBM SPSS 25.0 统计软件进行数据的统计分析。计量资料中呈正态分布的数据采用均数±标准差（±s）描述，呈偏态分布的数据采用中位数和四分位数[Μ（P25，P75）]描述，其中呈正态分布且方差齐者组间比较采用两独立样本t检验，呈偏态分布者组间比较采用Mann-WhitneyU检验。计数资料采用率或构成比描述，组间比较采用Pearson 卡方检验。对疗效潜在的影响因素进行二元Logistic 回归分析。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 中医证型分布情况在纳入统计分析的80例患者中，风湿痹阻证7 例、寒湿痹阻证15 例、湿热痹阻证16 例、痰瘀痹阻证12 例、瘀血阻络证1 例、气血两虚证5 例、气阴两虚证6 例、肝肾不足证18例；其中，实证组51例（占63.75%），虚证组29例（占36.25%）。

2.2 实证组与虚证组患者的基线资料比较表1和表2结果显示：实证组与虚证组类风湿关节炎患者的年龄、病程、关节压痛数、关节肿胀数、关节变形情况、血清学阳性情况及基线DAS28-ESR、CRP、ESR 水平等比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；而2 组患者的性别比较，差异有统计学意义（P＜0.01），男性患者均集中在实证组。

表1 实证组与虚证组类风湿关节炎患者基线资料（计量资料）比较Table 1 Comparison of baseline information（measurement data）of patients with rheumatoid arthritis between the excess syndrome group and deficiency syndrome group[±s或M（P25，P75）]

表1 实证组与虚证组类风湿关节炎患者基线资料（计量资料）比较Table 1 Comparison of baseline information（measurement data）of patients with rheumatoid arthritis between the excess syndrome group and deficiency syndrome group[±s或M（P25，P75）]

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表2 实证组与虚证组类风湿关节炎患者基线资料（计数资料）比较Table 2 Comparison of baseline information（enumeration data）of patients with rheumatoid arthritis between the excess syndrome group and deficiency syndrome group [例（%）]

2.3 实证组与虚证组患者的有效率比较表3 结果显示：在纳入的80 例患者中，使用融合蛋白类TNFi有62 例（占77.5%），使用单抗类TNFi有18 例（占22.5%）。经统计，虚证组的有效率为44.8%（13/29），低于实证组的54.9%（28/51），但2 组间比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

表3 实证组与虚证组类风湿关节炎患者的TNFi类别分布情况及有效率比较Table 3 Comparison of TNFi categories and effective rate of patients with rheumatoid arthritis between the excess syndrome group and deficiency syndrome group [例（%）]

2.4 变量与疗效的相关性分析参考达到缓解预测因素的文献研究[7]，对疗效可能的影响因素进行Logistic 回归分析，本研究选取了中医证候、TNFi类别、性别、基线DAS28水平4个因素，结果未发现以上因素与TNFi 的疗效存在有统计学意义的关联，结果见表4。

表4 类风湿关节炎患者的部分变量与疗效的相关性分析Table 4 Correlation analysis of partial variables and therapeutic effect in patients with rheumatoid arthritis

3 讨论

肿瘤坏死因子抑制剂（TNFi）作为类风湿关节炎患者传统治疗方案不佳后的推荐用药，其在指南中的地位也逐渐明确。国外一项研究[8]表明，起初使用生物制剂治疗类风湿关节炎，TNFi 和非TNFi 的疗效并未观察到明显差异；而在EULAR 指南中也建议，对一种TNFi 治疗反应不佳的患者可选用另一种TNFi[5]。但仍有相当一部分患者对TNFi的疗效不满意。目前，已有学者开始关注和研究有关TNFi 疗效的潜在影响因素及可能机制，如Vastesaeger N 等[9]通过建立模型预测类风湿关节炎患者使用TNFi 达标的概率，其中包括性别、健康问卷评分、血沉（ESR）等变量；Tao W 等[10]通过多组学和机器学习模型预测类风湿关节炎患者使用阿达木单抗与依那西普的疗效。但总的来说，尚无明确的预测模型或影响因素在临床中被广泛应用。而在接受中医药治疗的类风湿关节炎患者中，李延婷等[11]的现状调查显示生物制剂的使用率仅为9%。中医的证候、辨证分型等能否作为独立影响因素与TNFi 的疗效存在相关性，尚有待进一步深入研究。

在本研究中，虚证组的总体有效率低于实证组，但差异无统计学意义，尚不能说明中医虚证与实证类风湿关节炎患者使用TNFi 的疗效存在差异。而在多因素回归分析中，性别与TNFi 的疗效存在相关可能，男性患者的有效率有高于女性患者的趋势，与国外先前的研究结果相类似[7]，但在本研究中尚未观察到差异有统计学意义，考虑可能与本研究的样本量偏小、样本人群来源单一等因素的影响而使得研究结果存在偏倚有关。

目前，中医学者普遍认为，类风湿关节炎的病机多为本虚标实[12]。朱海波等[13]的研究表明，该病初期以邪实为主，而痹病日久，耗气伤阴、肝肾受损，使得虚证表现逐渐明显，肿瘤坏死因子（TNF）、白细胞介素6（IL-6）等炎症相关反应物的水平也随之发生变化。在疾病的诊疗过程中，证候亦可能会随着病情的变化而变化，故探究中医虚实证候作为疗效的影响因素或有一定时间上的限制，而本研究尚未对此进行分析；同时，也未对患者在合并用药及合并症方面的情况作进一步探讨，因此，确切的结论有待开展更加严谨的、对上述相关因素进行限定的前瞻性研究来加以证实。

此外，在中医辨证方面，不同学者对类风湿关节炎的辨证亦有不同，如张佳琪[14]基于总结焦树德教授的经验认为，该病患者总以肾虚为本，兼标寒、标热、湿热等证；娄玉钤等[15]提出对类风湿关节炎等风湿病可基于“虚邪瘀”理论进行辨证。本研究依据虚实证作为大的辨证分类，或不能充分反映中医辨证中的其他要素。而在分类比较方面，或可从寒证与热证的分类来比较，又或可依据虚、毒、瘀三者进行分类比较，还可考虑从中医证素方面进行更细致的分析。此外，对于接受TNFi 治疗疗效不佳的类风湿关节炎患者，其中医临床特点也值得分析与总结，以便为临床诊疗提供更加有价值的参考。

本研究在初步研究的基础上，增加了病例的收集，观察并比较虚证与实证类风湿关节炎患者使用TNFi 的有效率差异，虽然结果中未观察到有统计学意义的差异，但两组有效率的不同及潜在影响因素或可为相关研究提供参考。而随着现代医学的发展，在中医诊疗环境下生物制剂或小分子靶向药的使用现状也值得关注，疗效不佳或难治性类风湿关节炎患者群体的中医理论及临床应用尚待进一步深入研究与完善。