补肺益肾平喘汤对慢性阻塞性肺疾病缓解期（肺肾气虚型）患者SFRP1、TNF-α、MMP-9、IL-33及肺功能的影响

张美萃， 杜世拔， 范良

（海口市中医医院，海南海口 570000）

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一种发病率高、治疗难度大的呼吸系统疾病，COPD 患者多有慢性支气管炎病史。近年来，COPD发病率逐渐升高，至2020年其死亡人数仅次于恶性肿瘤及心脑血管疾病[1]。COPD 反复急性发作可使肺功能持续恶化，缓解期患者病情较平稳，是治疗的关键时期。本病病机复杂，目前认为与长期吸烟、环境污染等因素相关，血管内皮功能损伤、炎症因子失衡、纤维化、凋亡细胞清除异常、氧化应激失衡等因素均参与发病，其中控制炎症反应被视为临床治疗的关键[2]。气道炎症反应持续存在可促使纤维化形成，引起气道重塑，进一步加重病情[3]。吸入性糖皮质激素与β2 激动剂对于控制病情具有重要意义，但远期疗效并不理想[4]。中医认为，本病的发病基础为宿痰阻肺，患者病程长，累及脏腑以肺、肾为主，疾病日久不愈，正气日渐亏虚，形成肺肾两虚证[5]。补肺益肾平喘汤是我院治疗肺肾气虚型COPD 缓解期的常用方，本研究旨在探究该药的临床应用效果。

1 对象与方法

1.1 研究对象及分组选取2017年6月至2020年5 月于海口市中医医院就诊的肺肾气虚型COPD 缓解期患者，共112例。根据就诊先后顺序，采用随机数字表法将患者随机分为对照组和观察组，每组各56 例。本研究获得海口市中医医院医学伦理委员会的审核批准，并且所有患者均签署了知情同意书。

1.2 诊断标准西医诊断标准：参照《慢性阻塞性肺疾病诊治指南（2013 年修订版）》[6]中有关COPD 缓解期的诊断标准。①呼吸急促，反复咳嗽，咳痰；②支气管舒张剂吸入后第1秒用力呼气容积（forced expiratory volume in the first second，FEV1）/用力肺活量（forced vital capacity，FVC）＜70%。中医辨证标准：参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[7]中肺肾气虚型的辨证标准，临床表现为：胸闷气喘、咳嗽，气短、乏力明显，舌淡苔薄白，脉沉细。

1.3 纳入标准①符合上述COPD 缓解期的诊断标准；②中医证型为肺肾气虚型；③年龄大于18周岁；④首次参与研究，并签署知情同意书的患者。

1.4 排除标准①合并有肺部感染、肺部恶性肿瘤等肺部疾病的患者；②患有精神性疾病，或存在意识障碍，不能配合研究的患者；③妊娠期或哺乳期妇女；④对本研究的中药成分过敏的患者；⑤参与研究意愿较低，或依从性较差的患者。

1.5 治疗方法

1.5.1 对照组 给予西医常规治疗，予噻托溴铵粉吸入剂（德国勃林格殷格翰药业有限公司，批准文号：国药准字H20 140933；批号：20170502、20 180602；规格：18 μg/吸）吸入，每日1次，每次1吸。疗程为12周。

1.5.2 观察组 在对照组的基础上联合补肺益肾平喘汤治疗。方药组成：熟地黄20 g，炙黄芪15 g，炒白术15 g，党参15 g，茯苓15 g，山茱萸15 g，淮山药30 g，法半夏10 g，陈皮10 g，肉桂10 g，蛤蚧6 g，鹿角胶6 g，炙甘草3 g。随症加减：五心烦热者加地骨皮15 g；乏力明显者加人参10 g；痰多者加桔梗10 g；食欲降低者加砂仁6 g。由海口市中医医院中药房统一提供中药并进行煎煮。每日1 剂，煎取200 mL 并分装为2 袋，分2 次服用，每次1 袋，分别于早晚饭后温服。疗程为12 周。

1.6 观察指标（1）比较2组患者治疗前后血清分泌型卷曲相关蛋白1（recombinant secreted frizzledrelated protein 1，SFRP1）、肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor α， TNF- α）、 白 细 胞 介 素33（interleukin 33，IL-33）的改善情况，均采用酶联免疫吸附法（ELISA）测定。（2）比较2 组患者治疗前后血清转化生长因子β1（transforming growth factor β1， TGF- β1）、 基 质 金 属 蛋 白 酶9（matrix metalloproteinase 9，MMP-9）的改善情况，均采用ELISA 法测定。（3）比较2 组患者治疗前后肺功能指标FEV1、FEV1/FVC 的改善情况，统一采用AS-507 型肺功能仪（日本美能公司生产）进行检测。（4）比较2组患者治疗前后中医证候评分[7]、慢阻肺评估测试量表（COPD assessment test，CAT）评分[8]的改善情况。中医证候评分方面：主症为咳嗽、胸闷气喘，次症为腰膝酸软、气短等，根据严重程度分无、轻度、中度、重度4级，主症分别计为0、2、4、6 分，次症分别计0、1、2、3 分。分值越高，表示症状越严重。CAT 评分为综合症状评分，依据严重程度分3 级评分，每项满分为5 分，分值范围为0～40分。分值越高，表示症状影响患者越严重。其中，0～10 分：轻微影响；11～20分：中等影响；21～30 分：严重影响；31～40 分：非常严重的影响。

1.7 临床疗效判定标准参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[7]。显效：治疗后胸闷气喘、咳嗽咳痰等症状明显缓解，中医证候积分降幅≥70%；有效：治疗后胸闷气喘、咳嗽咳痰等症状改善，肺部听诊哮鸣音有所改善，30%≤中医证候积分降幅＜70%；无效：治疗后胸闷气喘、咳嗽咳痰等症状未见改善，中医证候积分降幅＜30%。总有效率=（显效例数+有效例数）/总病例数×100%。

1.8 统计方法应用SPSS 23.0统计软件进行数据的统计分析。计量资料（均符合正态分布和方差齐性要求）以均数±标准差（±s）表示，组内治疗前后比较采用配对t检验，组间比较采用两独立样本t检验；计数资料以率或构成比表示，组间比较采用卡方检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2 组患者基线资料比较对照组56 例患者中，男34 例，女22 例；年龄45～74 岁，平均（54.61±6.83）岁；体质量53～85 kg，平均（68.07±5.61）kg；病程1～13 年，平均（5.07±0.86）年。观察组56 例患者中，男36 例，女20 例；年龄44～75 岁，平均（54.27 ± 6.45）岁；体质量51～86 kg，平均（67.49±5.82）kg；病程1～15 年，平均（5.11±0.84）年。2组患者的性别、年龄、病程、体质量等基线资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2组患者治疗前后血清TNF-α、SFRP1、IL-33水平比较表1 结果显示：治疗前，2 组患者血清TNF-α、SFRP1、IL-33 水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2 组患者血清TNF-α、SFRP1、IL-33 水平均较治疗前明显降低（P＜0.05），且观察组对血清TNF-α、SFRP1、IL-33 水平的降低作用均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.01）。

表1 2组慢性阻塞性肺疾病（COPD）缓解期患者治疗前后血清TNF-α、SFRP1、IL-33 水平比较Table 1 Comparison of serum levels of TNF-α，SFRP1 and IL-33 between the two groups of patients with chronic obstructive pulmonary disease（COPD）in the remission period before and after treatment （±s）

表1 2组慢性阻塞性肺疾病（COPD）缓解期患者治疗前后血清TNF-α、SFRP1、IL-33 水平比较Table 1 Comparison of serum levels of TNF-α，SFRP1 and IL-33 between the two groups of patients with chronic obstructive pulmonary disease（COPD）in the remission period before and after treatment （±s）

注：①P＜0.05，与治疗前比较；②P＜0.01，与对照组治疗后比较

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2.3 2 组患者治疗前后血清TGF-β1、MMP-9水平比较表2 结果显示：治疗前，2 组患者血清TGF-β1、MMP-9水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治 疗 后，2 组 患 者 血 清TGF-β1、MMP-9 水平均较治疗前明显降低（P＜0.05），且观察组对血清TGF-β1、MMP-9水平的降低作用均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.01）。

表2 2组慢性阻塞性肺疾病（COPD）缓解期患者治疗前后血清TGF-β1、MMP-9水平比较Table 2 Comparison of serum levels of TGF-β and MMP-9 between the two groups of patients with chronic obstructive pulmonary disease（COPD）in the remission period before and after treatment（±s）

表2 2组慢性阻塞性肺疾病（COPD）缓解期患者治疗前后血清TGF-β1、MMP-9水平比较Table 2 Comparison of serum levels of TGF-β and MMP-9 between the two groups of patients with chronic obstructive pulmonary disease（COPD）in the remission period before and after treatment（±s）

注：①P＜0.05，与治疗前比较；②P＜0.01，与对照组治疗后比较

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2.4 2组患者治疗前后肺功能指标比较表3结果显示：治疗前，2 组患者的肺功能指标FEV1、FEV1/FVC 比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2 组患者的肺功能指标FEV1、FEV1/FVC 均较治疗前明显改善（P＜0.05），且观察组对各项肺功能指标的改善作用均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.01）。

表3 2组慢性阻塞性肺疾病（COPD）缓解期患者治疗前后肺功能指标比较Table 3 Comparison of lung function indexes between the two groups of patients with chronic obstructive pulmonary disease（COPD）in the remission period before and after treatment （±s）

表3 2组慢性阻塞性肺疾病（COPD）缓解期患者治疗前后肺功能指标比较Table 3 Comparison of lung function indexes between the two groups of patients with chronic obstructive pulmonary disease（COPD）in the remission period before and after treatment （±s）

注：①P＜0.05，与治疗前比较；②P＜0.01，与对照组治疗后比较

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2.5 2 组患者治疗前后中医证候评分和CAT评分比较表4 结果显示：治疗前，2 组患者的中医证候评分和CAT 评分比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2 组患者的中医证候评分和CAT 评分均较治疗前明显降低（P＜0.05），且观察组对中医证候评分和CAT 评分的降低作用均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.01）。

表4 2组慢性阻塞性肺疾病（COPD）缓解期患者治疗前后中医证候评分和慢阻肺评估测试量表（CAT）评分比较Table 4 Comparison of TCM syndrome scores and CAT scores between the two groups of patients with chronic obstructive pulmonary disease（COPD）in the remission period before and after treatment（±s，分）

表4 2组慢性阻塞性肺疾病（COPD）缓解期患者治疗前后中医证候评分和慢阻肺评估测试量表（CAT）评分比较Table 4 Comparison of TCM syndrome scores and CAT scores between the two groups of patients with chronic obstructive pulmonary disease（COPD）in the remission period before and after treatment（±s，分）

注：①P＜0.05，与治疗前比较；②P＜0.01，与对照组治疗后比较

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2.6 2组患者临床疗效比较表5结果显示：治疗12 周后，观察组的总有效率为94.64%（53/56），对照组为76.79%（43/56），组间比较（χ2检验），观察组的疗效明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.01）。

表5 2组慢性阻塞性肺疾病（COPD）缓解期患者临床疗效比较Table 5 Comparison of clinical efficacy between the two groups of patients with chronic obstructive pulmonary disease（COPD）in the remission period[例（%）]

3 讨论

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是临床常见的呼吸系统炎症性疾病，近年来发病率居高不下。资料[9]表明，我国40 岁以上人群中本病发病率高达8.2%，已成为影响民众生命健康的常见疾病。COPD 治疗难度大，机体长期处于缺氧状态可引起肺血管收缩，从而引起肺动脉高压，导致右心室负荷增加，最终引起肺心病[10]。COPD 患者可因感染导致病情反复急性发作，缓解期积极有效的治疗可降低急性发作几率，延缓病情发展。目前认为，吸入性糖皮质激素、β2 激动剂、抗胆碱能药的应用对于改善病情有积极意义。噻托溴铵粉吸入剂应用具有重要意义，有助于起到减轻炎症反应、预防气道重塑的作用，而中药辅助治疗有助于提高临床疗效，延缓病情进展[11]。

COPD 患者存在气道炎症及高反应，促进机体抗炎-促炎机制平衡对于病情改善具有重要意义[12]。TNF-α是机体内关键的促炎性细胞因子，可刺激IL-6 等炎性细胞因子大量分泌，活化T 细胞功能，促使中性粒细胞聚集于气道，进而诱导气道黏液分泌[13]。随着TNF-α 水平升高，机体内其他促炎性因子水平亦可进一步升高，而这又可使TNF-α 表达强化，最终使炎症反应逐级放大[14]。IL-33 也是临床上重要的促炎性细胞因子，它由Th2 细胞分泌，COPD 患者血液中IL-33 水平明显升高[15-16]。SFRP1 与炎症反应的关系已得到证实，张辉等[17]研究发现，COPD 患者血液中SFRP1 水平升高以促进炎症改善。炎症反应的存在有赖于Wnt信号通路激活，β-catenin 蛋白增强，而SFRP1 水平代偿性提高有助于炎症反应改善。纤维化持续存在是气道重塑形成的基础，SFRP1还可影响细胞外基质代谢，导致其降解受限而引起纤维化[18-20]。本研究结果显示，治疗后，观察组血清SFRP1、TNF-α、IL-33 水平低于对照组，表明补肺益肾平喘汤有助于降低TNF-α、IL-33 水平，减轻炎症反应，促进病情好转。

预防纤维化是COPD治疗的重要措施，MMP-9是血管内皮细胞分泌的蛋白水解酶，可降解基质成分，导致细胞外基质代谢失衡，最终引起组织结构改变而形成气道重塑，引起气道狭窄[21-22]。研究表明，MMP-9 还可加强炎症反应，损伤肺泡基质成分，降低肺组织弹性回缩力，使肺泡腔扩大，引起气体滞留[23]。同时，MMP-9 在加强炎症反应时可促使中性粒细胞聚集，导致气道内大量炎性细胞聚集[24]。TGF-β1 参与纤维化进程，可通过TGF-β1 Smad3/AP 通路而影响纤维化进程，促进肺成纤维细胞增多，引起小气道壁增厚，导致气道管腔扩张受限，最终引发气道重塑[25]。本研究结果显示，治疗后，观察组血清中TGF-β1、MMP-9 水平低于对照组，表明补肺益肾平喘汤可抗纤维化，防止病情加重。

COPD 病位在肺，但发病与肺、脾、肾等脏腑关系密切。肺主皮毛，司呼吸，参与宗气形成，主宣发、肃降，久咳伤气，导致肺气虚；肾主骨，为先天之本，主纳气，肾气亏虚则纳气不及；肺为肾之母，金水相生，肺病日久又可累及肾脏，最终形成肺肾两虚证；肺气不足则宗气不足，不能温煦血脉而致呼吸失调，肾气亏虚则纳气不及，肺肾功能失于协同而发为本病。补肺益肾平喘汤中，熟地黄滋补肝肾，填精，为君药。肝肾同源，熟地黄肝肾同调，促进肝肾修复；淮山药补益脾肾，止泻，脾气充足则气血生化有源，促进肾气恢复，肾气充足则元气得以修复；鹿角胶温肾助阳，养精血；山茱萸滋补肝肾，固精，加强熟地黄益肾功效；肉桂温肾助阳，回阳，与山茱萸合用则阴阳同调；炙黄芪补宗气；炒白术、党参均入脾经，合用具有益气健脾、养血功效；茯苓健脾渗湿，加强全方健脾功效，上述药物合为臣药。法半夏燥湿化痰，散结，湿邪去则脾运得以修复；陈皮燥湿化痰，行气消胀；蛤蚧温肾助阳，纳气平喘，与黄芪等药物合用则肺肾同补，上述药物合为佐药。炙甘草益气健脾，调和诸药，为使药。本研究结果显示，联合补肺益肾平喘汤治疗后，观察组的疗效明显优于对照组，且观察组对中医证候评分、慢阻肺评估测试量表（CAT）评分、肺功能指标FEV1、FEV1/FVC 的改善作用均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.01）。

综上所述，对于肺肾气虚型COPD 缓解期而言，在西医常规治疗基础上联合补肺益肾平喘汤治疗，可有效提高治疗效果，减轻炎症反应，改善气道反应，提高患者肺功能。