羟氯喹联合中小剂量激素治疗伴活动性增生病变IgA肾病的疗效观察

薛 痕,郑光毅,常晓东,何 易,赵 敏,杨有芹,张 露

(四川省雅安市人民医院肾内科,四川 雅安 625000)

免疫球蛋白A肾病(IgA nephropathy,IgAN)是全球最常见的原发性肾小球肾炎,大约有1/3的患者在发病后20年内进展至终末期肾脏病(end-stage renal disease, ESRD),需要接受肾脏替代治疗,给社会和家庭带来沉重的负担[1]。伴活动性增生病变的IgAN具有较高的肾脏疾病进展风险,需要探索有效且副作用较小的治疗方案[2]。硫酸羟氯喹(hydroxychloroquine,HCQ)属于4-氨基喹啉类的磷脂酶A2抑制剂,在干燥综合征、系统性红斑狼疮及类风湿性关节炎等的治疗中具有良好的免疫调节和抗炎症作用,其在IgAN治疗中的降蛋白尿作用近年来受到临床关注。本研究回顾性分析了雅安市人民医院诊断为伴活动性增生病变的IgAN患者,HCQ联合中小剂量激素与足量激素相比降低蛋白尿的有效性和安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料2010年1月至2022年6月于我院行肾活检确诊为IgAN 595例,纳入标准:①年龄≥18岁;②经皮肾穿刺活检确诊为原发性IgAN,且伴活动性增生病变(毛细血管内增生或坏死,细胞性新月体或者细胞纤维性新月体);③24小时尿蛋白定量(24 hUPro)≥1.0 g;④肾小球滤过率估计值>45 ml/(min·1.73m2);⑤资料完整且随访时间≥6个月者;⑥患者签署知情同意书。排除标准:①继发性IgAN;②病理诊断为新月体肾炎;③眼底病变;④恶性肿瘤史、精神病史;⑤严重胃肠道疾病;⑥恶性高血压,合并严重心、脑、肝等疾病者;⑦乙肝病毒携带者;⑧存在活动性感染的患者;⑨妊娠期和哺乳期妇女;⑩3月内接受过其他免疫抑制剂治疗。其中42例HCQ联合中小剂量激素治疗的患者为A组,根据年龄、性别、平均动脉压、初始蛋白尿、血清肌酐(Scr)水平和Lee分级进行倾向性评分匹配。46例接受足量激素治疗者为对照组(B组)。A组男18例,女24例,年龄(38.5±13.5)岁,Lee分级:Ⅲ级38例,Ⅳ级4例;B组男24例,女22例,年龄(39.5±15.5)岁,Lee分级:Ⅲ级36例,Ⅳ级10例。本研究经雅安市人民医院医学伦理委员会批准(NO.2021-12),所有参试者均知情并同意。

1.2 方法

1.2.1资料的收集及随访 记录两组患者的基线资料,包括年龄、性别、平均动脉压、体质量、血尿酸、24 hUPro、尿常规、血清尿素氮(BUN)、Scr、IgAN Lee分级、血常规、肝功能、血糖等,治疗第3、6个月尿常规、24 hUPro、Scr及BUN,收集治疗期间不良反应发生情况。肾脏病理资料采用Lee分级。

1.2.2治疗方案 两组患者均接受饮食指导、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素受体拮抗剂(ARB)类药物支持治疗(收缩压控制目标<120 mmHg)[3];患者血压≤90/60 mmHg或者出现低血压导致的黑曚、头晕等症状则不使用ACEI/ARB。保护胃黏膜、补充钙剂等。A组治疗方案:硫酸氢氯喹片(上海上药中西制药有限公司,国药准字H19990263),200 mg,bid,联合醋酸泼尼松片(辰欣药业股份有限公司,国药准字H37021900)初始剂量0.4～0.6 mg/(kg·d),最大剂量40 mg/d,qd,4～6周后每2周减5 mg,减量至10 mg qd时,则每2周减2.5 mg,最后维持量为5 mg qd,总体治疗时间不短于6个月。B组治疗方案:泼尼松片初始剂量0.8～1.0 mg/(kg·d),最大剂量60 mg/d,qd,8周后逐步减量,每2周减5 mg,6～8个月内停用,总疗程不少于6个月。

1.3 疗效评估[4]完全缓解(CR):24 hUPro≤0.3 g,且Scr稳定(Scr上升<15%);部分缓解(PR):24 hUPro<3.5 g,较基线下降50%以上,且Scr稳定;无效(NR):未达上述标准者。总有效率(TR)=(PR例数+ CR例数)/总例数×100%。

1.4 统计学方法采用SPSS 25.0统计学软件分析数据。正态分布的计量资料以均数±标准差表示,组内治疗前后比较采用重复测量方差分析,组间比较采用独立样本t检验;非正态分布的计量资料以M(P25,P75)表示,组内治疗前后比较采用Friedman检验,组间比较采用Wilcoxon秩和检验;计数资料采用频数及率描述,比较采用χ2检验或Fisher精确概率法。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床一般资料比较两组患者肾活检时的年龄、性别、体质量、平均动脉压、IgAN Lee分级、Scr、BUN、血清白蛋白、24 hUPro、血尿酸和血糖等比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组患者基线资料比较

2.2 两组生化指标比较两组治疗后第3、6个月的24 hUPro均低于治疗前,且治疗后第6个月的24 hUPro低于第3个月(P<0.05);两组间24 hUPro比较差异均无统计学意义 (P>0.05)。A组BUN低于B组,B组BUN较治疗前升高;两组第6个月BUN均较第3个月下降(P<0.05),血浆白蛋白水平均较治疗前、治疗第3个月升高(P<0.05)。见表2。

表2 治疗前后两组患者临床指标比较

2.3 两组治疗效果比较治疗第3、6个月时,两组患者的部分缓解率、完全缓解率及总缓解率差异均无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 两组疗效比较 [n(%) ]

2.4 两组不良反应比较治疗6个月期间,A组不良反应2例,1例腹泻,1例眼部不适;B组不良反应10例,其中1例带状疱疹需要住院治疗,5例失眠,1例新发糖尿病,1例肺部感染,1例视物模糊,1例月经失调。A组不良反应发生率4.8%,明显低于B组21.7%(P=0.028)。两组均无患者达到肾脏终点,无心脑血管事件、死亡等不良反应。

3 讨论

肾脏病理特征及蛋白尿水平是评估IgAN患者预后的重要依据,牛津分类系统确定了五种与肾脏预后相关的肾脏病理特征,包括新月体(C)、间质纤维化和肾小管萎缩(T)、节段性肾小球硬化或球囊黏连(S)、毛细血管内细胞增生(E)和系膜细胞增生(M)[5]。Haas等[6]通过对3096例IgAN患者的多中心回顾性队列研究,发现新月体与肾脏结局风险增加相关,尤其是在未使用免疫抑制剂的患者中。Coppo等[7]发现在伴有毛细血管细胞增生的IgAN患者中,未使用免疫抑制剂治疗的患者与使用免疫抑制剂治疗者相比,肾小球滤过率下降更为明显,这提示对于伴有E、C病变的IgAN患者使用激素免疫抑制剂治疗或许能改善其预后。本研究纳入的研究对象均存在E病变和C病变,患者存在较高的进展为ESRD风险,因此,在使用肾素-血管紧张素-醛固酮系统拮抗剂(RAASi)支持治疗基础上,采用了HCQ联合中小剂量激素或者足量激素治疗的方案。

虽然现有的研究表明大剂量糖皮质激素可有效降低IgAN患者蛋白尿,保护肾功能[8],但其带来的如急性胃黏膜损伤、溃疡加重、消化道出血、诱发或者加重感染,精神神经症状等副作用不容忽视。故对于伴活动性增生病变IgAN,临床上该如何选择糖皮质激素用量,是否采用糖皮质激素与免疫抑制剂联合治疗是肾科医师关注的热点问题。HCQ是在氯喹基础上研究出的新型抗疟药。近年来,有小样本的研究发现HCQ能够降低IgAN患者蛋白尿水平。本研究中,HCQ联合中小剂量激素治疗组与足量激素治疗组在第3、6个月时,24 hUPro均明显低于入组时,两组CR、PR及TR均无统计学差异,这提示HCQ联合中小剂量激素与足量激素治疗均能有效减少伴活动性增生病变IgAN患者蛋白尿的排泄。同样地,Yang等[9]对180例初诊IgAN患者进行病例对照研究,发现HCQ联合RAASi治疗6个月,与单用RAASi相比,患者蛋白尿水平下降更加显著。HCQ降低IgAN蛋白尿的作用机制尚不明确。研究认为可能与降低自身抗体的识别率、阻断Toll受体通道、减少如肿瘤坏死因子-γ、IL-6和IL-2的产生与释放等有关[10～12]。此外,本研究发现在治疗第3个月和6个月时,HCQ联合中小剂量激素组患者BUN水平均低于足量激素组,足量激素组第3、6个月时BUN均较治疗前升高,而Scr水平无明显变化,这可能与大剂量糖皮质激素导致患者蛋白质分解代谢增高有关。此外,HCQ联合中小剂量激素治疗的不良反应发生率明显低于足量激素治疗,说明HCQ联合中小剂量糖皮质激素用于伴活动性增生病变的IgAN治疗具有更好的安全性。

综上,对于伴活动性增生病变的IgAN患者,HCQ联合中小剂量激素治疗能有效地减少蛋白尿的排泄,且不良反应的发生少。但由于本研究为回顾性病例对照研究,随访时间较短,尚无法明确这两种治疗策略对患者肾功能的长期影响。因此,需要大样本、随机对照和较长随访周期的研究来进一步评估HCQ联合中小剂量激素用于IgAN治疗的长期获益和安全性。