无症状性IgA肾病的临床及病理特点分析

蒋文婷 ,张 红,李贵森,2

(1. 西南医科大学临床医学院,四川 泸州 646000 ; 2. 四川省医学科学院·四川省人民医院肾内科,四川 成都 610072)

原发性IgA肾病是最常见的原发性肾小球肾炎,需通过肾活检诊断,病理特点为IgA在肾小球系膜细胞区沉积。其临床及病理表现多样化,在诊断时,许多IgA肾病患者没有临床症状,因体检或者非肾脏疾病就医而发现,这部分患者可能被忽视。即使诊断出来,也可能因为患者无明显临床症状,蛋白尿水平低,病理改变较轻微,不容易引起临床医生和患者充分重视。但即使是无症状性IgA肾病患者也可能表现为进行性过程,发展为慢性肾衰竭,并在长期随访后最终进展为终末期肾脏病(end stage kidney disease, ESKD)[1,2]。既往许多研究[3～5]对于IgA肾病的病因、临床及病理特点等进行了分析,这些临床和组织学的信息大多是基于那些因蛋白尿高于1～2 g/d且合并临床症状而进行诊断性肾活检的患者,对于无症状性IgA肾病或轻度蛋白尿的IgA肾病患者重视不足。这部分患者是否都意味着临床和病理均表现良好现在还不完全清楚。本研究分析了四川省人民医院肾内科3年内经肾活检确诊的163例无症状性且为轻度蛋白尿的IgA肾病患者,并进一步探讨这类患者的临床及肾脏病理的特点。

1 资料与方法

1.1 一般资料2019年1月至2021年12月在四川省人民医院肾内科经肾活检诊断[6]为IgA肾病患者163例,纳入标准:临床无明显症状(多体检或其他检查偶然发现,无浮肿和肉眼血尿,无严重高血压和肾功能损害相关症状),且尿蛋白定量<1.0 g/24 h。排除标准:系统性红斑狼疮、过敏性紫癜、乙肝相关性肾炎等继发性肾脏损害,或患者合并恶性肿瘤、急性肾损伤及近期严重感染等。本研究由医院伦理委员会批准。

1.2 方法根据临床特征进行以下方式分组:单纯血尿组(镜下所见红细胞≥3个/HP且尿蛋白定量<0.15 g/24 h)、血尿+蛋白尿组(镜下所见红细胞≥3个/HP且尿蛋白定量>0.15 g/24 h)、单纯蛋白尿组(镜下所见红细胞<3个/HP且尿蛋白定量>0.15 g/24 h)。

1.3 观察指标临床资料的收集包括患者的年龄、性别、病程等一般资料以及肾穿前血尿素氮(BUN),血肌酐(SCr),尿酸(UA),估算肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate, eGFR),24小时尿蛋白(24-hour urinary protein,24 h-UP),血清白蛋白(ALB),甘油三酯(TG),总胆固醇(TC),低密度脂蛋白(LDL),免疫球蛋白(IgA,IgG,IgM)与补体(C3,C4)等实验室资料。肾穿刺活检标本行免疫荧光,光镜HE染色、MASSON染色、PASM染色及电镜检测,确诊为原发IgA肾病。并按照2017年牛津病理分型[7]对组织切片评分及对有无免疫球蛋白如IgA、 IgG、IgM沉积及补体C3、补体C1q等沉积进行报告。上述要求2 位病理医生分别对患者的病理切片阅片获得,且要求肾活检组织肾小球数目不少于8个。

1.4 统计学方法采用SPSS 23.0统计学软件处理数据。符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示,方差齐者两组间比较采用独立样本t检验,三组间比较采用单因素方差分析,不齐者采用非参数检验。非正态分布计量资料以M((P25,P75)表示,采用非参数检验。计数资料以百分比或率表示,采用χ2检验或Fisher确切概率法。采用Logistic回归分析评估合并肾功能不全的影响因素。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 肾活检时人口学资料及临床特点共纳入163例IgA肾病患者,其中男63例,女100例,男女比例1∶1.59。发病年龄16～67岁,中位年龄34岁。病程2天至13年,中位病程8月。因体检发现尿检异常最常见,其中确诊时高血压34例,占20.86%。24 h-UP为(0.576± 0.19)g,肾活检时SCr水平为(83.92± 2.64)μmol/L,eGFR为(93.37±2.35)ml/(min·1.73m2)。

2.2 三组患者临床资料比较163例IgA肾病患者中血尿合并蛋白尿133例,单纯蛋白尿19例,单纯血尿11例。三组平均动脉压、24 h-UP、血清ALB、TG及补体C3水平比较,差异有统计学意义 (P<0.05),其中单纯血尿组24 h-UP水平低于血尿合并蛋白尿组及单纯蛋白尿组,但血清ALB水平高于其他两组(P<0.05);单纯蛋白尿组平均动脉压、TG及补体C3水平高于其他两组(P<0.05)。其余临床指标三组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 三组患者临床指标比较

2.3 肾脏病理特点

2.3.1免疫荧光结果 免疫荧光结果显示:在免疫球蛋白沉积方面,以IgA合并IgM沉积最为常见,共74例,其次为单纯以IgA型沉积62例,以IgA、IgG合并IgM沉积的共20例,以IgA合并IgG沉积的最为少见,仅有7例,且IgA沉积强度以+++为主,占41.4%。在补体沉积方面,在163例患者中共有123例伴有补体沉积(75.9%),其中单纯以C3沉积最常见,共115例, C3及C1q沉积共8例。

2.3.2光镜结果 在163例患者中,牛津病理分型以M0S0E0T0C0、M0S0E1T0C0两者所占比例最高,分别为27.6%及18.4%,其余所占比例均较小。其中有系膜细胞增多的患者共41例(25.15%),有毛细血管内细胞增多的患者共61例(37.42%),有节段性肾小球硬化患者共52例(31. 9%),有肾小管萎缩/间质纤维化的患者10 例(6.13%)及有新月体形成的患者共35例(21.47%)。

2.3.3三组病理资料比较 三组节段小球硬化(S)及新月体形成(C) 比较差异有统计学意义(P<0.05)。单纯蛋白尿组及血尿合并蛋白尿组节段性肾小球硬化分布高于单纯血尿组(P<0.05)。血尿合并蛋白尿组新月体形成的分布均高于单纯性血尿组及单纯蛋白尿组(P<0.05)。见表2。

表2 三组病理指标比较 [n(%) ]

2.4 IgA肾病患者合并肾功能不全的危险因素分析163例无症状性轻度蛋白尿IgA肾病患者中,肾功能不全定义为eGFR低于60 ml/(min·1.73 m2),肾活检时共有25例(15.34%)患者合并肾功能不全。Logistics多因素分析结果显示,年龄、是否合并高血压、尿蛋白水平及牛津病理分型中的有无肾小球硬化及有无新月体形成是无症状轻度蛋白尿IgA肾病患者合并肾功能不全的影响因素(P<0.05)。见表3。

表3 无症状IgA肾病患者合并肾功能不全的影响因素分析

3 讨论

与发达国家不同的是,中国透析和移植登记报告显示原发性肾小球肾炎是中国成人发生(ESKD)的主要原因[8],而不是高血压肾病和糖尿病肾病,IgA肾病是最主要的原发性肾小球肾炎,通常表现为无症状的尿路异常[9,10]。

在本研究的163例无症状性且表现为轻度蛋白尿的IgA肾病患者中男女比例为1∶1.59,以中青年为主,中位年龄为34岁,中位病程为8个月。IgA肾病的起病形式多样化,本研究中患者因体检发现尿检异常就诊最为常见,提示IgA肾病起病多隐匿,需要引起重视。本研究中患者大多数表现为血尿合并蛋白尿,平均蛋白尿水平为0.576 g/24 h,34例(20.86%)合并高血压,25例(15.34%)活检时出现肾功能不全,但无患者感到不适。了解为什么这些具有可识别肾脏危险因素的患者没有及时就诊是预防这种结果的关键,一个原因是对肾脏疾病严重程度的低估,这只依赖于临床症状。不幸的是,包括肾功能不全和尿液异常在内的危险因素往往是无症状的,故在临床工作中,在考虑此类患者时,需要引起重视,做到早发现、早诊治,阻止肾脏损害的继续进展。

牛津分型[7]作为最新提出的病理分型,最大的优点在于它的可重复性。其包括系膜细胞增多(M0/M1)、毛细血管内细胞增多(E0/E1)、节段肾小球硬化(S0/S1)、小管萎缩/间质纤维化的程度(T0/T1/T2)、新月体形成(C0/C1/C2)。但牛津分型同样存在局限性,其中之一就在于入选的病例不包括极轻(24 h-UP<0.5 g)及极重[eGFR<30 ml/(min·1.73m2)]的两组患者,并且有意入选了肾功能有下降趋势的患者,影响了其整体代表性。既往很多研究[11～14]也证实了上述病理指标是长期以来被广泛认识的IgA肾病进展的危险因素且与预后密切相关,本研究纳入了163例无症状性轻度蛋白尿的IgA肾病患者,其中包括了一部分24 h-UP≤ 0.5 g的患者,进一步探讨牛津病理分型指标在表现为无症状性轻度蛋白尿患者中的分布及关系。结果显示,病理分型中M1 41 例 (25.15%) ,E1 61 例 (37.47%) ,S1 52 例(31. 65%) ,T1-2 10 例(6. 13%) 及C1-2 35例(21.47%),其中系膜细胞增生、节段性肾小球硬化及新月体形成所占比例并不低,这些指标与疾病进展及预后密切相关,提示此类临床表现轻微的患者病理表现不一定轻,需要引起重视。不同尿检类型的IgA肾病患者中表现为单纯蛋白尿组及血尿合并蛋白尿组的患者较单纯血尿组患者更易发生节段肾小球硬化,血尿合并蛋白尿较单纯血尿及单纯蛋白尿更易形成新月体,表明在不同类型的患者中,其病理分布也不尽相同。

Xu等[15]研究分析了牛津分型在IgA肾病中与肾功能的关系,该研究纳入的IgA肾病患者的平均蛋白尿水平为1.2 g/24 h,发现牛津分型评分中的S1、T2和C2与IgA肾病患者肾功能下降独立相关,认为以改善这些病变的早期损伤为目标的治疗可能对延缓肾脏进展至关重要。Shen等[1]研究发现在无症状IgA肾病患者中血尿、蛋白尿、高血压、小管间质病变与肾功能水平独立相关。本研究进一步分析了在无症状轻度蛋白尿IgA肾病患者中合并肾功能不全的影响因素,发现年龄、高血压、蛋白尿水平、有肾小球硬化及有新月体形成为IgA肾病患者中合并肾功能不全的独立危险因素,这些和文献报道基本一致。将来可以进一步探讨影响无症状IgA肾病患者预后的相关的因素。Du等[16]在2142例IgA肾病患者中发现有新月体的患者较无新月体患者临床指标中血尿素氮、24 h-UP及血尿水平更高,而血红蛋白、ALB水平更低,病理指标中 M1、E1、 S1、及T1/T2比例高,但在本研究中,新月体形成与上述指标未见明显相关性,需要进一步的大规模研究。

综上,本研究探讨了无症状性IgA肾病患者临床及病理两方面的特点,强调了尽早行肾活检的重要性及必要性:在临床特点方面此时患者的肾功能损伤程度已不同,故应尽早行肾活检明确诊断,进而延缓其肾脏损伤。病理方面证实了在无临床表现的IgA肾病患者中,一部分患者已存在肾小球硬化、新月体形成等病理表现,比例并不小,这些与预后密切相关,肾活检有助于明确肾脏病理损伤程度。