贝利尤单抗在诱导系统性红斑狼疮病情缓解过程中的作用及安全性

郭文静,王 信,王 健,张 嵩,孙 超,杨慧敏,谢长好

系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)是一种可以引起多器官多系统损害的慢性炎症性自身免疫疾病,病因复杂,发病机制尚未完全明确,研究[1]表明B细胞异常活化在其发病过程中发挥重要作用。SLE病人体内存在高水平的B细胞激活因子(bcell activating factor,BAFF),刺激异常B细胞不断分化,产生大量自身抗体及炎症介质,造成组织器官损伤[2]。贝利尤单抗是首个作用于BAFF的抑制剂,是一种重组的完全人源化的免疫球蛋白G1λ 单克隆抗体,能与可溶性BAFF高亲和力结合并抑制其活性[3]。2019年EULAR更新的关于SLE管理建议指出,对于持续活动性或肾脏外受累的SLE病人,在激素、羟氯喹及免疫抑制剂治疗后,病情仍控制不佳或激素减量困难(泼尼松剂量≤7.5 mg/d)的病人,可考虑加用贝利尤单抗治疗;此外,对于疾病持续活动状态,尤其是高疾病活动状态(SLEDAI>10分)、泼尼松剂量>7.5 mg/d和血清学活动(C3/C4低、抗dsDNA滴度高)的病人,应用贝利尤单抗的受益率更高[4]。本研究将对贝利尤单抗在诱导SLE病情缓解过程中的作用及安全性进行观察,以评价其在临床中疗效。现作报道。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2020年9月至2022年3月在蚌埠医学院第一附属医院和蚌埠医学院第二附属医院风湿免疫科常规治疗基础上联合贝利尤单抗治疗活动期SLE病人31例作为观察组,其中女29例,男2例,平均年龄(34.23±10.74)岁,平均病程(5.26±4.63)年;同时选取同期临床条件相似的常规治疗的SLE 病人作为对照组,其中女28例,男3例,平均年龄(31.32±9.37)岁,平均病程(5.00±4.53)年。2组病例均符合2019年EULAR/ACR关于SLE诊断标准,2组C反应蛋白(CRP)、红细胞沉降率(ESR)、免疫球蛋白G(IgG)、补体C3、补体C4、ANA定量、dsDNA定量、抗核小体抗体定量,SLE疾病活动指数评分(SLEDAI评分)以及糖皮质激素使用情况等临床资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)(见表1),治疗观察周期为3～6个月。

表1 2组病人一般资料比较

分组IgG/(g/L)C3/(g/L)C4/(g/L)ANA定量/(U/mL)dsDNA定量/(U/mL)抗核小体抗体定量/(U/mL)SLEDAI评分/分糖皮质激素羟氯喹环磷酰胺吗替麦考酚酯环孢素他克莫司来氟米特观察组14.01±5.250.53±0.200.09±0.05384.07±131.97173.15±104.2154.94±45.969.71±5.223131520321对照组14.39±4.810.53±0.160.08±0.02371.36±106.30209.42±77.0055.19±50.989.23±3.733131719212χ20.29*0.09*1.00*0.42*1.55*0.02*0.42*——0.410.070.220.350.35P>0.05>0.05>0.05>0.05>0.05>0.05>0.05——>0.05>0.05>0.05>0.05>0.05

1.2 研究方法 按照临床试验类型设计本研究,比较2组病人在治疗基线期及治疗3个月后相关实验室指标变化。同时再对20例应用贝利尤单抗6个月的病人,纵向比较时间变化对上述指标的影响,从而更全面地观察贝利尤单抗的疗效。

1.3 统计学方法 采用配对t检验、两独立样本t(或t′)检验和χ2检验,单因素重复测量的方差分析和Bonfferonit检验。

2 结果

2.1 2组治疗前后实验室指标的比较 治疗前2组实验室指标比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗3个月后,2组CRP、ESR、IgG、ANA定量、dsDNA定量、抗核小体抗体定量均低于治疗前,C3、C4高于治疗前,且治疗后的观察组C4水平高于对照组,dsDNA定量水平低于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05～P<0.01)(见表2)。

2.2 2组治疗3个月前后SLEDAI评分和糖皮质激素剂量的比较 治疗前2组SLEDAI评分和糖皮质激素剂量比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗后,2组SLEDAI评分及泼尼松剂量均低于治疗前,且观察组SLEDAI评分低于对照组(P<0.05～P<0.01),2组治疗后泼尼松剂量比较差异无统计学意义(P>0.05)(见表3)。

2.3 2组治疗3个月前后血小板计数及24 h尿蛋白定量的比较 对于合并血小板减少和肾脏损害的2组病人,治疗前后进行比较,2组血小板计数均高于治疗前,且观察组血小板计数高于对照组(P<0.05～P<0.01);治疗后2组合并肾脏损害的病人尿蛋白定量差异无统计学意义(P>0.05)(见表4)。

2.4 贝利尤单抗治疗6个月前后SLE病人相关实验室指标、SLEDAI评分比较 观察组20例应用贝利尤单抗6个月,其CRP、ESR、IgG、C3、C4、dsDNA定量、抗核小体抗体定量、SLEDAI评分及泼尼松剂量在不同时间段进行对比差异均有统计学意义(P<0.05～P<0.01)(见表5)。

表2 2组治疗3个月前后实验室指标比较

表3 2组治疗3个月前后SLEDAI评分和泼尼松剂量的比较

2.5 安全性评估 2组在治疗随访期间耐受性较好,未发生输液反应、过敏反应等严重不良事件,其中观察组治疗后出现1例上呼吸道感染,1例肺部感染,总发生率6.5%;对照组上呼吸道感染2例,带状疱疹1例,总发生率9.7%,2组比较差异无统计学意义(χ2=0.00,P>0.05)。

表4 2组治疗3个月前后血小板计数及24 h尿蛋白定量的比较

表5 应用贝利尤单抗6个月的SLE病人实验室指标及糖皮质激素剂量的变化

3 讨论

本研究评估了贝利尤单抗在诱导SLE病人病情缓解过程中的有效性及安全性,31例病人在治疗早期便开始显现疗效,达到临床及部分血清学缓解,且应用6个月的20例病人实现了病情持续改善和糖皮质激素的减量,总体耐受性较好。两项多中心随机安慰剂对照研究(BLISS-52和BLISS-76)表明贝利尤单抗联合标准治疗已显著提高SRI(SLE应答指数)应答率,减少SLE疾病活动及严重复发,且在SLE病人中具有良好耐受性[5-6]。

贝利尤单抗用于治疗自身抗体阳性的活动性SLE有着较好的有效性及安全性,但针对于狼疮性肾炎(LN)的研究证据相对较少。本研究中,肾损害的病人在接受贝利尤单抗治疗3个月后,病人24 h尿蛋白较治疗前有显著改善。一项基于11项研究的系统综述[7]显示,234例接受贝利尤单抗治疗的活动性LN病人,超过50%出现肾脏指标改善,且年复发率仅1.7%;在基线24 h尿蛋白定量>1 g的病人中,70%的病人实现了肾脏缓解。近年一项为期2年的贝利尤单抗治疗448例LN的3期随机对照研究[8]显示,在标准治疗前提下,贝利尤单抗组的主要疗效肾反应及完全肾反应明显高于安慰剂组。由此可见,贝利尤单抗联合SLE标准治疗针对LN效果较好。本研究中2组病例在治疗3个月后比较未发现明显统计学差异,不排除与治疗时间较短有关,后续因病例数较少未行6个月后治疗观察,考虑后期可通过扩增样本,完善指标,延长观察周期,进一步探究贝利尤单抗对于狼疮肾损害的持续改善作用。

本研究发现,仅次于肾损害,血液系统损害在应用贝利尤单抗的SLE病人中占据相当比例,其中又以血小板减少更为突出,我们将继发血小板减少的2组SLE病人进行治疗前后比较发现,治疗后2组血小板均较治疗前上升,且观察组血小板指标的改善更优于对照组。SLE免疫相关性血小板减少是自身抗体介导血小板破坏增加,B细胞的异常激活与分化是自身抗体的主要来源,贝利尤单抗通过结合可溶性BAFF,抑制其活性,使自身抗体产生减少,据此我们推测,贝利尤单抗治疗SLE血小板减少可能有一定疗效,但具体机制尚需进一步探索。

本研究发现,治疗3个月观察组的补体C4、dsDNA定量及SLEDAI评分较对照组改善的更为突出,进一步对应用贝利尤单抗6个月的SLE病人相关实验室指标进行评估,发现CRP、ESR、IgG、dsDNA定量、抗核小体抗体定量及SLEDAI评分下降,补体C3、C4水平升高,疾病活动度明显降低,且实现了糖皮质激素减量。有研究[9]显示,23例应用贝利尤单抗的SLE病人的SLEDAI评分在所有随访时间点均改善,治疗期间补体水平升高,dsDNA抗体水平降低,泼尼松的平均剂量在所有时间点逐渐减少,并在24个月时达到最大的显著减少。一项来自意大利的大规模多中心研究显示,贝利尤单抗治疗第6个月时,SEDAI-2K和抗dsDNA抗体滴度明显下降,且泼尼松剂量显著减少[10]。CAVAZZANA等[11]关于贝利尤单抗治疗过程中SLE自身抗体变化的观察研究显示,抗dsDNA抗体和IgM-β2GP1抗体滴度在所有随访时间点均显著下降,抗Sm抗体滴度在治疗第6个月、抗核糖体抗体在第6个月和第12个月、抗ACL抗体滴度在第18个月出现显著改善。还有学者[12]开展的一项长达13年的延伸研究发现,完成研究的96例病人出现血清IgG、抗dsDNA抗体及补体水平的持续改善。根据以上结果和本研究可以看出,贝利尤单抗能够改善SLE病人自身抗体和补体水平,有效控制病情,治疗早期阶段即可凸显疗效,持续应用获益率更高。

本研究中,贝利尤单抗联合SLE常规治疗,使糖皮质激素剂量明显下降,从而减轻长期大剂量应用激素带来的危害。张奉春教授团队[13]联合多家研究中心完成的针对东北亚SLE病人的贝利尤单抗Ⅲ期临床研究发现在基线应用泼尼松>7.5 mg/d的SLE病人,使用贝利尤单抗后,明显改善疾病活动,同时糖皮质激素的使用量显著减少。一项来自美国的长达2年临床观察研究[14]也显示标准治疗基础上联合贝利尤单抗治疗,可持续降低泼尼松的每日剂量。亦有研究[15-16]显示贝利尤单抗能有效减少激素用量。羟氯喹和免疫抑制剂是SLE常规治疗的重要组成部分,虽然此类药物耐受性较好,但也可能会不同程度的引起骨髓抑制、血细胞减少、肝肾损伤及视网膜病变等,贝利尤单抗的联合应用,在控制SLE病情活动的同时,也逐步降低了免疫抑制剂的使用剂量。因此,对于激素减量困难或是担忧长期应用大量激素及免疫抑制剂而出现药物不良反应的病人,贝利尤单抗可能是一个不错的选择。

总之,相较于同类B细胞靶向药物,贝利尤单抗治疗SLE病人疗效及安全性更佳。随访研究[13]显示,每年报告不良事件的发生率总体上保持稳定或呈现下降趋势,其中最常见的不良事件为上呼吸道感染、尿路感染和鼻窦炎。本研究中出现2例感染事件,1例上呼吸道感染,1例肺部感染。由此可见,应用贝利尤单抗治疗过程中出现的感染事件需着重关注。本研究中2组病人治疗前后并未发生严重不良事件,整体耐受性较好。