肿瘤标志物联合临床因素预测局部进展期直肠癌新辅助放化疗敏感性的价值

陶丹 周菊英 庄恒钊 王利利

我国直肠癌发病率日益上升,近期国家癌症中心发布的数据显示,结直肠癌发病率在全部恶性肿瘤中排名居于第三位[1]。局部进展期直肠癌(locally advanced rectal cancer,LARC)的治疗需新辅助放化疗(nCRT)联合手术和术后辅助治疗,目前被推荐为中低位LARC标准治疗模式。在nCRT后实现病理完全缓解(pathological complete response,PCR)的患者局部和远处复发率较低,具有显著的生存优势[2,3]。然而,临床上常出现同样期别的直肠癌患者对nCRT的敏感性存在显著差异,这可能会导致局部治愈机会丧失,增加肿瘤扩散的风险。磁共振成像参数和影像学特征都曾出现于nCRT敏感性的研究中,但其复杂性限制了临床应用。血清肿瘤标志物因简便性及价格低廉,广泛用于结直肠癌的诊断、治疗及预后评估,它们在预测nCRT敏感性的临床价值也引起众多关注。本研究中探讨了临床病理特征、治疗前CEA、CA199等与放化疗敏感性的关联,旨在寻找能够预测直肠癌nCRT疗效的临床指标。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2013年8月至2020年12月在苏州大学附属第一医院行术前新辅助的97例直肠癌患者的临床资料。其中男73例,女24例;年龄19～80岁;平均年龄(56.5±13.1)岁;临床T3期76例,T4期21例;N分期为N+68例;距肛缘距离≤5 cm 46例;肿瘤最长径≤5 cm 62例;肿瘤环周比≤1/2是62例。口服卡培他滨 13例,使用XELOX方案有51例,FOLFOX 9例,其他方案24例。在新辅助治疗结束8周内接受手术44例,患者行Dixon术63例,行Miles术30例。术后病理中发现脉管癌栓3例,可见癌结节11例,有神经侵犯4例。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准:①治疗前经肠镜活检取得病理结果;②完善 MRI、CT、骨扫描等检查,为局部晚期(T3～4,N+);③行长程放疗;④行腹腔镜直肠癌根治术(TME);⑤一般状态良好;⑥患者均签署知情同意书。

1.2.2 排除标准:①临床资料不全;②因不耐受或者其他原因未完成放疗;③近5年内合并多原发癌。

1.3 肿瘤标志物阳性标准定义 血清癌胚抗原(CEA)、糖类抗原199(CA199)、CA125、CA724其正常上限分别为5 ng/ml、37 U/ml、35 U/ml、8 U/ml,阳性患者分别有57例、15例、4例、7例。

1.4 疗效评估及分组 按照AJCC第八版的4级评分标准对病理样本进行肿瘤退缩分级(tumor regression grade,TRG),0级27例、1级7例、2级37例和3级26例。以TRG 0～1级、2～3级分为肿瘤消退明显组34例、肿瘤消退不明显组63例;依据有无达到TRG 0级分为PCR组27例和非PCR组70例,PCR率为27.83%。

1.5 统计学分析 应用SAS 9.4 和R 4.0.3统计软件。采用描述性统计学方法统计临床病理特征分布情况。基线资料表中使用Pearson卡方检验比较不同分组间分类资料。选择基线资料表中P<0.05的变量纳入多因素模型进行Logistic回归分析,结局变量分别为肿瘤消退明显和PCR,P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 肿瘤消退明显组与肿瘤消退不明显组的基线资料比较 血清CEA水平和肿瘤最长径比较,差异有统计学意义(P<0.05)。在肿瘤消退明显组中,肿瘤最长径≤5 cm(P=0.020)的比例更高,该组CEA水平较低(P=0.002)。见表1。

表1 肿瘤消退明显组与肿瘤消退不明显组的基线资料 例(%)

2.2 血清CEA与肿瘤消退明显的相关性分析 进行多因素分析,血清CEA≤5 ng/ml和肿瘤最长径≤5 cm是肿瘤消退明显的独立预测因子。见表2。

表2 血清CEA与肿瘤消退明显的多因素Logistic回归

2.3 pCR组与非PCR组的基线资料对比 2组患者血清CEA水平和肿瘤最长径比较,差异有统计学意义(P<0.05)。在PCR组患者中,肿瘤最长径≤5 cm的比例更高,该组CEA水平更低(P<0.05)。见表3。

表3 PCR组与非PCR组基线资料比较 例(%)

2.4 血清CEA与pCR的相关性分析 将血清CEA和肿瘤最长径纳入多因素Logistic回归模型显示,二者依旧与nCRT后发生pCR显著相关(P=0.011)。见表4。

表4 治疗前血清CEA与pCR的多因素Logistic回归

2.5 CEA≤5 ng/ml且肿瘤最长径≤5 cm患者总体分布情况 低水平CEA且肿瘤较小的患者肿瘤消退明显和PCR率较高(P<0.05)。见表5。

表5 血清CEA≤5 ng/ml且肿瘤最长径≤5 cm分布情况 例(%)

3 讨论

LARC治疗从单纯手术发展到现在个体化的多学科治疗模式,将患者的5年总生存率提高到75%[4]。术前放化疗能够提高R0切除率和低位直肠癌的保肛率,给患者带来更好的生活质量和远期生存获益。但因放化疗的敏感性个体差异,传统“三明治”治疗模式在对不敏感患者中的疗效不尽如人意,便开启了直肠癌综合治疗新模式,将术后的巩固化疗向放疗前行诱导化疗过渡,争取最大限度的肿瘤退缩,同时在较早阶段干预微转移灶,全程新辅助治疗(TNT)便应运而生[5]。总之,在LARC新辅助治疗过程中做好患者分层管理是该领域的关键问题。

上段直肠活动度较大且要考虑小肠毒性,可能会影响放疗计划的制定,而下段直肠下段行TME手术的难度较大,故不同部位放疗获益也会有差别。Patel等[6]表明距肛缘距离4～8 cm者更易获得pCR。但国内文献报道距肛缘距离与肿瘤消退及pCR未见明显关联,本研究中以5 cm为截断值,得出结论与之相同[7]。肿瘤分期越高表明肿瘤侵入深度更深或转移性更强,Lorimer等[8]表明临床分期与病理学消退存在显著相关性。但本研究结果中未见临床分期与肿瘤消退反应相关,目前直肠癌术前分期多参考MRI或超声内镜,在评估时不可避免也会产生人为主观偏差。

本研究结果显示肿瘤大小影响直肠癌放化疗敏感性,肿瘤最长径≤5 cm的患者更容易达到肿瘤消退明显和pCR,结果与既往研究[9]是相同的,多因素分析显示治疗前肿瘤≤5 cm是获得高pCR率的一个重要预测因子。还有文献报道病灶大小影响疗效是因为肿瘤侵犯范围和占肠腔周径的比例不同,影响放疗的穿透深度、照射接触面积等[10]。刘启志等[11]认为术前肿瘤大小及占肠腔比例可以预测nCRT后发生pCR的可能性。但是本研究比较了环周比不超过1/2和超过1/2,差异无统计学意义(P>0.05),这可能是缘于样本量偏少。

卡培他滨在直肠癌新辅助治疗中占据了重要地位,既往实验证实在辅助治疗中口服卡培他滨组5年生存率并不劣于输注5-Fu组[12],我们的研究结果中单药卡培他滨与联合化疗在肿瘤降期及pCR方面未见显著差异。与此同时,新辅助放化疗后手术时机的选择一直是临床中关注的重点。张建生等[13]表明间隔7周以上进行手术是安全有效的,可以提高pCR率和降低局部复发率。本研究以放化疗结束8周作为研究时间节点,显示2组的pCR率未见显著差异。

值得一提的是,本研究发现治疗前低水平CEA是肿瘤消退明显及达到pCR的独立影响因素。这与Lee等[14]认为治疗前低水平CEA可以作为直肠癌新辅助治疗敏感的预测指标是一致的。一项回顾性研究发现治疗前CEA≤5 ng/ml组的肿瘤消退和pCR率更高[15]。目前,对于CEA 的临界标准多数研究认同不超过5 ng/ml可较好地预测肿瘤退缩效果[14,16]。对于CEA是否能够精准预测肿瘤的放化疗敏感性仍需要更大样本和多中心的研究去进一步验证。近年来,Song等[17]提出治疗前CA199水平与肿瘤降期相关,而对于CA199预测放化疗疗效的临界值还有待进一步商榷。关于CA125和CA724预测直肠癌nCRT疗效的研究目前较罕见,本研究暂未发现治疗前CA199、CA125、CA724与放化疗疗效之间的相关性。本研究中其阳性率较低,这可能使我们评估这些变量的预测能力受到了限制。

本研究综合肿瘤消退反应和PCR两个方面,结果显示治疗前CEA水平和肿瘤长径与直肠癌放化疗敏感性密切相关。因此,对nCRT较敏感的患者,我们是否应该适当降低治疗强度,例如通过减少化疗周期或剂量,在不降低PCR基础上尽量减少患者的痛苦和经济负担。而对于治疗前CEA升高或肿瘤较大者,通过术前诱导化疗改善nCRT的疗效。充分结合肿瘤标志物和临床因素等指标,开发一种灵敏且具有经济效益的分子生物标志物模型,进一步优化直肠癌个体化治疗。此外,本次研究有以下不足之处:(1)本研究是回顾性的,因此有一定的内在局限性;(2)样本量较少;(3)时间跨度较大,不同时期的放疗技术、腹腔镜技术和化疗药物疗效存在差异。

综上所述,新辅助放化疗的应用可使一部分LARC患者得到肿瘤明显消退和pCR的效果,治疗前血清CEA和肿瘤大小对直肠癌新辅助放化疗敏感性的预测有一定价值。对于相对不敏感的患者,可以采用TNT模式加强治疗强度,进一步提高pCR率。