长疗程使用枸橼酸咖啡因对极低出生体重儿安全性的影响

鲁玉姣, 高喜容, 庄严, 李军帅

近年早产儿的发病率不断上升,导致潜在的长期肺部并发症的人群也在不断增加。早产儿呼吸暂停(apnea of prematurity,AOP)可导致呼吸衰竭,该类患儿需要给予机械通气治疗,这部分需机械通气的早产儿可伴有严重的并发症,如支气管肺发育不良(broncho-pulmonary dysplasia,BPD)、严重的神经功能损害,甚至死亡。在各种药理学选择中,枸橼酸咖啡因是目前的首选药物,咖啡因能有效减少AOP和减少机械通气时间,提高拔管成功率,降低BPD的发病风险[1]。极低出生体重儿全身各个器官发育尚不成熟,生后不久较容易出现呼吸暂停等呼吸系统症状,发生率达53.7%[2],胎龄越小,越容易发生呼吸暂停,存在发生低氧血症、心动过缓的风险,若不能及时处理,反复发作可危及早产儿生命,严重者可因缺氧造成脑损伤,影响患儿的远期预后[3]。

目前治疗和预防AOP中广泛使用的药物是枸橼酸咖啡因,其相较于传统的氨茶碱能更有效刺激呼吸中枢和中枢神经系统,且比茶碱更容易通过血脑屏障进入脑脊液,具有更宽的治疗窗、更少的副作用、更长的半衰期等显著优点,不仅可用于预防和治疗AOP,同时在早产儿治疗中可有效地缩短机械通气时间,减少早产儿多种并发症,具备肺保护及脑保护等作用,已被越来越多的临床医生所认可[4]。

近期,国内外临床研究在充分证实枸橼酸咖啡因治疗AOP的有效性的同时,枸橼酸咖啡因的停药时间也渐渐成为了临床探索的一个热点。2016年美国儿科学会的《早产儿呼吸暂停》指南中提出咖啡因停药时间为矫正胎龄33～34周或者连续5～7 d不发生AOP可以停药[5];在我国报道中提到,一般在矫正胎龄34～36周,5～7 d无AOP发生,可以停用枸橼酸咖啡因;对于<28周早产儿,有时AOP在矫正胎龄36周仍存在,此时可在AOP发作停止后再考虑停药[2]。目前,临床中关于极低出生体重儿枸橼酸咖啡因的治疗周期尚未达成共识,在此背景下,有必要进一步开展相关研究,以实现科学治疗、高效治疗,基于此,本研究旨在收集新生儿重症监护病房应用枸橼酸咖啡因注射液进行AOP治疗的极低出生体重儿的临床资料,现将结果分析如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象 回顾性分析2020年12月至2022年12月在我院早产儿重症监护室治疗的极低出生体重儿192例临床资料,按治疗疗程不同分为两组,长疗程组(咖啡因用药至纠正胎龄>34周且连续5～7 d不发生AOP)107例,常规疗程组(咖啡因用药至纠正胎龄33～34周且连续5～7 d不发生AOP)85例。

1.2 诊断标准 参照《实用新生儿学》第5版中极低出生体重儿的诊断标准(出生体质量<1 500 g)[6]。

1.3 纳入标准 (1)符合极低出生体重儿的诊断标准;(2)出生胎龄<32周,生后3 d内入住我院新生儿重症监护室;(3)均使用枸橼酸咖啡因注射液治疗;(4)患儿家长均知情同意,且本研究经本院医学伦理委员会审批通过(HCHLL-2021-114)。

1.4 排除标准 (1)病例资料欠完整者;(2)出生72 h内死亡或放弃治疗者;(3)对试验用药过敏者;(4)合并严重先天畸形、遗传代谢性疾病者。

1.5 资料收集和方法 (1)常规收集入选患儿相关临床资料,包括性别、出生体质量、出生胎龄、入院日龄、咖啡因应用情况等。(2)枸橼酸咖啡因使用方法:入选早产儿在出生后72 h内给予负荷量(20 mg/kg)的枸橼酸咖啡因,静脉滴注>30 min,然后使用枸橼酸咖啡因维持剂量(10 mg/kg),每24小时给药一次;若患儿胃肠耐受可,达全胃肠喂养后,枸橼酸咖啡因维持使用由静脉给药改为口服给药,剂量及应用时间同前。

1.6 观察指标 (1)试验开始后,收集两组患儿基本信息,如性别、入院日龄、多胎妊娠、胎膜早破、剖宫产、产前使用糖皮质激素及产前用硫酸镁情况等资料。(2)对比两组患儿住院期间枸橼酸咖啡因使用情况(枸橼酸咖啡因应用日龄、应用总时间、停药纠正胎龄、改口服纠正胎龄、改口服奶量)及喂养不耐受发生率、高血糖发生率、BPD发生率等情况。

1.7 统计学方法 应用SPSS 25.0软件进行数据分析。非正态分布的计量资料以M(P25,P75)表示,两独立样本比较采用秩和检验;计数资料采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 围生期基本情况比较 长疗程组和常规疗程组患儿在性别、入院日龄、多胎妊娠、胎膜早破、剖宫产、产前使用糖皮质激素及产前用硫酸镁方面比较差异均无统计学意义(P>0.05),但长疗程组在出生体质量、胎龄方面均低于常规疗程组,差异均有统计学意义(P<0.05),见表1。

表1 患儿围生期的基本情况[n(%)]

2.2 咖啡因使用情况及呼吸支持等情况 除咖啡因使用起始日龄外,有关咖啡因应用的其他方面,包括两组间咖啡因应用总时间、停药纠正胎龄、改口服纠正胎龄、改口服奶量比较差异均有统计学意义(P<0.05),长疗程组在不良反应方面包括两组间喂养不耐受、高血糖发生率方面差异均无统计学意义(P>0.05),长疗程组BPD的发生率相对较高,差异有统计学意义(P<0.05),见表2。

表2 患儿的治疗情况及不良反应情况[M(P25,P75)]

3 讨论

枸橼酸咖啡因可有效刺激中枢呼吸活动,咖啡因目前可静脉使用,亦可口服,因脂溶性高,吸收代谢速率快,起效快,且半衰期长,因此成为治疗呼吸暂停的首选药物,咖啡因主要通过提高呼吸中枢系统对二氧化碳的敏感性,进而刺激呼吸中枢,改善骨骼肌收缩,增加心输出量,减少AOP的发生率[3]。

国外有队列研究显示咖啡因停药时间平均在纠正胎龄34周[7];但也有研究显示,咖啡因停药7 d后,AOP仍有可能继续发生[8];临床对照研究显示,咖啡因能够显著降低早产儿BPD的发生率,部分早产儿纠正胎龄36周仍接受咖啡因治疗[9];美国某研究所的资料表明:44%符合严格BPD生理学定义的极低出生体重儿和21%不伴有BPD的婴儿在校正胎龄36周仍在接受甲基黄嘌呤(咖啡因)的治疗[2]。有研究提出延长咖啡因治疗时间可降低间歇性低氧血症发生率,且胎龄越小,出生体质量越轻,AOP的发生率越高,胎龄及出生体质量越小,AOP的发生率越高[5,10-11]。Erickson等[11]研究认为AOP相关症状随着呼吸的控制而改善,随着出生后年龄和纠正胎龄的增加而好转。临床通常在34～36周就能改善,但存在相当大的个体差异。在极低出生体重儿中,呼吸暂停相关症状可能持续至纠正胎龄43～44周。然而,这些婴儿很少表现出持续呼吸暂停20 s以上的情况,相反,他们表现出更短的呼吸停顿、低氧发作和可能的心动过缓;咖啡因如何开始和停止治疗有相当大的可变性,需要进一步的随机临床试验[12]。

本研究显示咖啡因用药中位起始日龄5 h,两组比较差异无统计学意义(P>0.05)。目前研究针对如何选择咖啡因使用的时间节点的问题仍有待讨论[13],尽早使用咖啡因进行干预可更好地改善临床结局。早期给药缩短了用氧治疗时间,减少了极低出生体重儿BPD、早产儿视网膜病变的发生率及病死率,并降低了动脉导管未闭需治疗的发生率[14]。Borszewska-Kornacka等[15]通过研究分析986名≤32周的早产儿发现,早期(生后24 h)开始摄入咖啡因减少了有创通气时间,降低了脑室内出血和动脉导管未闭的发生率。Dobson等[16]研究显示,早期(生后<3 d)咖啡因治疗的早产儿机械通气时间较短。杨洋等[17]通过一项江苏省多中心研究发现,尽早应用(生后3 d以内)咖啡因减少了咖啡因使用时间、用氧时间、住院时间,未出现相关不良反应。封云等[18]发现早期应用(出生3 d以内)与晚期应用比较,早期应用咖啡因可明显缩短机械通气时间及用氧时间,BPD的发生率更低。但本研究显示两组在用药中位起始日龄方面无差异,可能与两组均为早期用药,使用时机大致相同有关。本研究发现长疗程组BPD的发生率相对较高,可能与该组患儿胎龄越小、体质量越轻有关。咖啡因耐受性好,不良反应少,临床医生应根据患儿个体疗效情况,治疗过程中AOP症状发作持续情况等对咖啡因使用疗程时间酌情调整,安全规范枸橼酸咖啡因的用药疗程,与此有关的数据还需进一步地研究探讨及分析。

患儿胃肠耐受可,达全胃肠喂养后,咖啡因维持使用可由静脉给药改为口服,剂量及应用时间和静脉给药相同,由于咖啡因半衰期较长,可每日一次用药[19],本研究中长疗程组咖啡因静脉改口服中位纠正胎龄及口服奶量均大于常规疗程组,两组比较差异有统计学意义(P<0.05),可能与胎龄较小有关,该类患儿胃肠道功能发育尚未完善,抵抗力更差,发生感染的风险增大,达到全胃肠喂养的时间更长,说明针对喂养耐受可,为减少静脉穿刺诱发感染的风险,可考虑及时更改口服咖啡因治疗。

研究报道表明,咖啡因更有利于预防和治疗AOP,明显缩短了使用机械通气的时间和对机械通气的需求[20-22]。咖啡因可以减少呼吸暂停,相比较于茶碱(氨茶碱)耐受性更好,安全性更高[23-24],不过也曾有研究发现咖啡因治疗过程中会出现喂养不耐受和心动过速、高血糖等不良反应[25]。本研究显示两组在喂养不耐受、高血糖发生率方面差异均无统计学意义(P>0.05),说明使用枸橼酸咖啡因的应用不会增加不良反应的发生,故对极低出生体重儿早期推荐剂量范围内使用咖啡因是安全的。

因此,针对胎龄越小,出生体质量越轻的极低出生体重儿,长疗程使用咖啡因至纠正胎龄36周无明显不良反应发生,安全性高,针对喂养可耐受的患儿可适时更改口服咖啡因,这一治疗方案值得推广应用。本研究存在一定的局限性,样本量偏少,还需扩大样本量开展多中心大样本的临床研究,以期为安全规范枸橼酸咖啡因的用药疗程提出对策。