基于网络药理学的中医药治疗股骨头坏死的研究进展

任行全　柴威涛　郭成龙　魏玉娇

[ 关键词] 股骨头坏死；网络药理学；中药；分子机制

[ 中图分类号] R274.9 [ 文献标识码] A [ 文章编号] 2095-0616（2023）08-0043-04

股骨头坏死（osteonecrosis of the femoral head，ONFH），是由多因素所致股骨头静脉淤血、动脉血运受损或中断，进而导致骨细胞缺血、死亡，最终发生股骨头塌陷的一种进行性慢性疾病，临床上常表现为髋部疼痛、髋关节功能障碍等症状[1]。目前，ONFH 的治疗方式包括手術、化学药物以及中医药治疗，其中化学药物包括双膦酸盐、抗凝剂、血管扩张剂与他汀类药物等[2]。双膦酸盐通过抑制坏死区周围发生的骨转换增加来预防早期ONFH 患者的股骨头塌陷，但口服双膦酸盐药物会发生食道或胃刺激等副作用和下颌骨坏死等不良反应[3]；抗凝剂和血管扩张剂则是通过改善股骨头坏死区的弥散性血管内凝血，减少血栓形成，进而延缓ONFH 的进展，但还需考虑服用药物发生出血等严重不良反应[4]；他汀类药物通过阻断胆固醇合成来降低血脂水平，从而改善ONFH 症状，有研究表明，长期使用他汀类药物可能会增加糖尿病的发病率，损害肝脏并诱发认知障碍[5]。中医药治病遵从从本论治，调节人体五脏六腑阴阳平衡，使正气内存、御邪于外，延缓病程发展，在一定程度上可弥补化学药物治疗的不足。近年来，中医药防治ONFH 的临床研究越来越多，且疗效显著。邓攀等[6] 发现ONFH 患者应用髓芯减压手术联合桃红四物汤治疗，观察组髋关节功能评分显著高于对照组，提示桃红四物汤辅助治疗ONFH 能改善疼痛，提高髋关节功能和活动度；李凯杰等[7] 研究发现，健步虎潜丸加减治疗后ONFH患者临床症状明显改善，提示其可能具有修复髋关节功能、缓解患者疼痛的作用。综上所述，中医药在防治ONFH 的方面疗效确切，无明显不良反应，具有独特优势，但其具体作用机制尚未阐释明确。

网络药理学是基于系统生物学、基因组学、蛋白组学等学科理论，揭示“药物- 靶点- 疾病”相互作用关系，进而预测药物防治疾病的作用机制[8]，在这过程中所体现的整体性、系统性与中药多成分、多靶点的特点具有一致性，因此被广泛用于研究中药及其复方作用的分子机制[9]。本文主要基于网络药理学研究，对单药、药对和复方防治ONFH 的研究进行综述，旨在对中医药防治ONFH 的发病机制有更清晰的认识，以期为后续研究提供理论依据。

1 中医药防治ONFH研究概述

1.1 ONFH病因病机

ONFH 的病名不存在于历代医学典籍中，根据其临床表现，中医将其归属“骨痹”“骨痿”等范畴。《素问·长刺节论》曰：“病在骨，骨重不可举，骨髓酸痛，寒气至，名曰骨痹”，提出了骨病的特点，以及遇到外来寒邪的病因。《素问·痿论》载：“肾气热，则腰脊不举，骨枯而髓减，发为骨痿”，大热伤阴，肾精亏损，髓海不足，则发骨痿。古代医家认为，肾气虚，脾胃弱是出现ONFH 的重要因素，而在ONFH的辨证过程中，“痰”“瘀”“虚”对疾病发生发展的影响不容忽视，因此，中医药治疗ONFH 强调以活血化瘀、补肾健脾为主[10]。

1.2 中医药防治ONFH机制

近年来研究发现，补肾活血类中药可能通过调节Wnt/β- 连环蛋白（Wnt/β-catenin）、低氧诱导因子-1α（hypoxia-inducible factor-1α， HIF-1α）、骨保护素（osteoprotegerin，OPG）/ 核因子-κB（nuclearfactor-κB，NF-κB）受体活化因子配体（receptor activatorof nuclear factor-κB ligand，RANKL）/NF-κB 受体活化因子（receptor activator of NF-κB，RANK）、跨膜受体蛋白等多条信号通路，以修复股骨头坏死血管、恢复骨重构与吸收失衡、调节间充质干细胞分化，进而干预ONFH 的进展。除此之外，活血化瘀、健脾补肾类中药在防治ONFH 的机制方面也有研究。如：淫羊藿苷可有效预防激素诱导的ONFH 的发生，同时可保护股骨头微血管内皮细胞，抑制骨微血管内皮细胞的凋亡，促进新生血管的生成[11]。健脾补肾方可能通过调控骨形态发生蛋白2、转化生长因子-β 的表达，促进BMSCs 定向成骨分化，从而有效改善ONFH 症状[12]。桃红四物汤可通过提高骨内血管内皮生长因子（vascular endothelialgrowth factor，VEGF）与Runt 相关转录因子2 蛋白表达，促进成骨细胞增殖与分化，进而抑制破骨细胞的功能活动[13]。

综上所述，单味中药及中药复方防治ONFH 机制都具有多靶点、多通路的特点。除此之外，中药药对作为历代医家的经验总结，其组成简单却具备配伍的基本特征，虽然在骨科临床中应用较少，但作为复方的最小组成单位，对其药理机制研究也必不可少。

2 网络药理学在中医药防治ONFH中的研究

2.1 单药研究

章晓云等[14] 从淫羊藿中筛选了的23 个有效成分及230 个有效靶点，通过疾病数据库预测1612 个ONFH 的治疗靶点，交叉后获得了133 个ONFH 治疗靶点，网络关系分析表明淫羊藿可能通过调节细胞增殖、凋亡、抗缺氧和免疫反应等途径发挥治疗ONFH 的作用。农焦等[15] 从三七中筛选出槲皮素、人参皂苷Rh2 单体、人参皂苷F2、β- 谷甾醇等8 个活性成分与ONFH 取交集后，得到丝氨酸苏氨酸蛋白激酶、NF-κB、白介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）和IL-1 受体相关激酶1 等98 个关键靶点，这些关键靶点主要涉及磷脂酰肌醇3 激酶/蛋白激酶B（phosphatidylinositol 3-kinase/proteinkinase B，PI3K/Akt）、丝裂原活化蛋白激酶（mitogenactivated protein kinase，MAPK）、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）、NF-κB 等关键信号通路。田涛涛等[16] 发现杜仲中活性成分可能通过调节前列腺素内过氧化物合酶1、B 淋巴细胞瘤-2基因（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）和氧磷酯酶1 等相关靶点来防治创伤性ONFH，这些关键靶点主要参与骨代谢平衡、血管新生和炎症反应等生物过程。翟建胜等[17] 运用网络药理学分析得出牛膝主要通过参与调控血管生成、调节骨代谢与抑制炎症反应等生物功能影响ONFH 的发生发展，其中主要涉及Wnt/β-catenin 和OPG/RANK/RANKL 等信号通路。郭雪峰等[18] 以网络药理学为基础，初步探索和验证了水蛭多成分、多靶点、多途径防治ONFH的作用机制，其关键蛋白靶点通过参与成骨细胞的增殖和分化、调节成骨- 破骨细胞代谢的平衡，还可调节免疫、炎症、自噬等干预作用影响骨微环境，以达到控制ONFH 发生发展的目的。

2.2 药对研究

研究发现，桃仁- 红花药对的有效成分可能通过调节VEGF、血管内皮生长抑制因子、C 反应蛋白、Bcl-2 等关键靶点来治疗ONFH，主要涉及的信号通路包括分泌性糖蛋白信號通路、黑素生成信号通路和VEGF 信号通路等[19]。肉苁蓉- 巴戟天药对[20] 的关键成分槲皮素、β- 谷甾醇作用的主要靶点有核受体辅激活因子1、钙激活钾通道蛋白α1、TNF-α、IL-10 等，这些靶点可能通过调节HIF-1、TNF 等信号通路，介导细胞凋亡、脂质代谢异常、活性氧反应等生物过程来达到改善ONFH 的作用。丹参- 骨碎补药对[21] 治疗ONFH 的主要环节有调节细胞基因表达、抗氧化应激反应、抗炎症因子等生物过程，主要涉及的信号通路有PI3K/Akt、MAPK及IL-17 信号通路。

2.3 中药复方研究

补肾活血复方[22-23] 可通过调节雌激素、TNF、VEGF、P13K/Akt 等信号通路起到降低骨丢失、促进血管再生、抑制成脂分化作用，推测该复方主要通过调节细胞异常增殖、改善脂类代谢和调节血管再生来达到治疗ONFH 的目的。圣愈汤的通路富集分析结果包括HIF-1、IL-17、TNF 等信号通路，涉及炎症反应、氧化应激和血管生成调节等生物过程[24]。阳和汤[25] 防治ONFH 的作用机制主要通过影响HIF-1、TNF 及PI3K/Akt 等途径，参与免疫炎症反应、骨代谢和血液循环供应等生物过程，从而达到缓解ONFH 病情进展的目的。

3 总结

综上，网络药理学分析显示，中医药主要通过调节骨代谢、脂代谢、血管新生及免疫炎症反应来达到防治ONFH 的作用，其中常涉及的通路主要有Wnt/β-catenin、OPG/RANK/RANKL 及PI3K/Akt 等，这与已有研究的结论一致[26]，这也说明网络药理学在解释中医药防治疾病的分子机制方面有其独特能力。虽然网络药理学在揭示中医药防治疾病的机制有其优势，但现阶段的研究过程中仍存在不足之处：如中药数据库中有效成分的信息不能及时更新，有些甚至陈旧，中药的功效与其成分浓度存在强弱之分，而现有研究很少考虑中药成分的量效关系，中药复方中多种药物发生着复杂的作用关系，不能简单将每种药物叠加起来作为物质成分，目前获取的药物成分和作用靶点有限，不能完全揭示其作用机制，且缺少实验验证，是否就这些靶点起作用，也很难下定论。相信随着科技的进步，数据库的不断完善，对数据挖掘方法的进一步探讨以及各学科相互渗透融合，必能做出更多的研究给予验证其真实性，使网络药理学在中医药领域作出更大贡献。