儿茶酚胺心肌病的诊治进展

李天翊 童安莉

心肌病是心肌结构和功能异常,且不能用冠心病、高血压病、瓣膜病及先天性心脏病解释这些异常的疾病。按照形态及功能表型可分为扩张性心肌病(DCM)、肥厚性心肌病(HCM)、限制性心肌病、致心律失常性右室心肌病以及未分类型心肌病。其中未分类型心肌病又包括Takotsubo心肌病(TCM)和左室致密化不全[1]。儿茶酚胺(CA)水平过高可引起全身各器官、系统损害。在心血管系统方面,CA可以导致心肌细胞损伤,引起儿茶酚胺心肌病(CICMP)。多种病因如应激事件、副神经节瘤(PGL)、哮喘患者长期过度使用吸入型β受体激动剂、巴氯芬戒断等均可能导致CICMP[2]。PGL是一种合成和分泌大量CA的神经内分泌肿瘤,根据2022年第5版WHO的病理分类[3],PGL分为交感神经PGL和副交感神经PGL,位于肾上腺的嗜铬细胞瘤属于交感神经PGL。PGL可导致内源性CA分泌过多,是最常见的引起CICMP的内分泌疾病,既往研究显示8%～11%PGL患者存在CICMP[4-5]。本文将主要围绕副神经节瘤相关的CICMP(CICMPP)进行综述。

一、CICMPP的病理生理学机制

CA过量对心肌的影响根据暴露时间长短而有所不同,与包括DCM、HCM、TCM在内的各种类型心肌病的发生有关。此外,CA过量也可能加重PGL患者本就存在的基础心脏疾病。

急性CA暴露导致心肌细胞的β1肾上腺素能受体过度激活,增加心率及心肌收缩力,从而增加心肌耗氧量;同时激活冠状动脉中的α1肾上腺素能受体,导致冠脉收缩、心肌供氧量下降。心肌供氧量与需氧量之间的不平衡导致心肌顿抑以及心脏功能障碍,临床上常表现为Takotsubo心肌病[6]。持续的CA暴露导致心肌细胞上的β1、β2肾上腺素能受体脱敏。G蛋白耦联受体激酶(GRKs)和β-arrestin2蛋白形成复合物,介导β肾上腺素能受体与G蛋白脱耦联并内化[7]。此外,CA过量还可导致β2肾上腺素能受体耦联的G蛋白由Gs转换为Gi,发挥产生负性肌力作用[8]。心尖部β2/β1肾上腺素能受体比例较心底部更高,解释了TCM中常见心尖部运动减低的原因[9]。

CA过量也可以对心肌细胞产生直接的毒性作用。正常情况下CA通过儿茶酚氧位甲基转移酶及单胺氧化酶代谢通路被降解;CA水平过高时上述通路过饱和,部分CA发生自氧化形成氨基色素(aminochromes)及aminoleutins,这一代谢过程伴随活性氧自由基产生,导致心肌细胞质及线粒体钙过载,促进氧化应激、线粒体功能障碍,导致细胞凋亡、细胞死亡及心肌重构[10]。

二、CICMPP的临床表现及诊断

1.PGL的筛查和诊断

对于既往无PGL病史的非缺血、非瓣膜性心肌病患者,即使无头痛、心悸、大汗、高血压等典型PGL表现,也建议筛查是否存在PGL。一项纳入了163例的文献综述发现相当比例的CICMPP患者缺乏PGL的典型表现,存在经典头痛、心悸、大汗三联征表现的患者仅占4%;尽管65%的患者存在高血压,但仅有10%的患者出现高血压急症。在切除PGL后,96%患者的心肌病变得到改善;若不进行手术,44%的患者出现死亡或需进行心脏移植[11],这显示出了早期诊断PGL对于提高CICMPP患者预后结局的重要性。

对于怀疑CICMPP患者,推荐进行血、尿CA及其代谢产物检测,其中任一项水平大于3倍正常上限患者高度怀疑PGL,需进一步完善胸腹部及盆腔CT进行诊断。此外,131I-间碘苄基胍(131I-MIBG)显像、生长抑素受体显像及18氟-脱氧葡萄糖(18F-FDG)正电子发射断层扫描/计算机断层扫描(PET/CT)等功能显像也有助于PGL的定位诊断[10]。血、尿CA及其代谢产物水平在1～3倍正常上限的患者则应在停用可导致血CA升高的药物后进行复测。值得一提的是,各种原因引起的心力衰竭(简称心衰)都可能导致CA释放增加,血、尿CA水平升高,而造成假阳性。Viquerat等[12]发现心衰患者血去甲肾上腺素(NE)水平高于非心衰人群[(665±510)pgl/ml比(184±135)pg/ml,P<0.001],但尚未超过3倍正常上限;其肾上腺素水平和非心衰人群比较差异无统计学意义。

对于PGL患者,静息心率≥115次/min、静息收缩压≥180 mmHg、血糖≥8.0 mmol/L、发病年龄≤40岁,如存在≥3种上述PGL相关症状/体征时,则更易出现CICMPP[14]。

2.CICMPP的分型和诊断

CICMPP根据形态及功能表现可表现为TCM(42.9%)、DCM(38.7%)、HCM(6.1%)、心肌炎(4.9%);其中TCM又可以分为存在心尖部室壁运动异常的典型TCM以及存在其他部位室壁运动异常的不典型TCM;不典型TCM中以存在心底部室壁运动异常的“倒置”TCM最多见[11]。

(1)TCM:相比DCM及HCM,TCM被认为是一种急性的CICMPP表现。一项包含107例PGL相关TCM患者的研究发现,相比其他TCM人群(如由情绪应激因素、其他急性内科或外科疾病等诱发TCM的人群),PGL相关TCM患者的起病年龄更小[(47.1±15.9)岁比(66.4±13.1)岁]。常见的临床表现包括胸痛、晕厥、呼吸困难等。尽管71%～95%的患者均可能出现肌钙蛋白水平升高,但升高程度通常低于急性冠脉综合征,且和左室受损程度不平行[6]。心电图上可表现为STEMI样表现、ST段压低、T波倒置或T波高尖、窦性心动过速等。超声心动图中表现为左室射血分数明显下降[(25.5±11.3)%],同时存在节段性室壁运动减低,其中心尖型(典型TCM)占43.9%,心底型(“倒置”TCM)占26.2%,全室壁型占20.6%。PGL相关TCM的并发症发生率高达71.8%,其中心源性休克发生率近40%,死亡发生率3.7%;复发率也更高(16.8%)[15]。不典型TCM相对于典型TCM起病年龄更轻、临床表现更严重、预后更差[16]。

(2)DCM:是PGL的重要并发症之一,临床可出现左心室功能障碍或双心室功能障碍的表现,如充血性心衰、肺水肿、心源性休克等。在遗传综合征相关的PGL患者和转移性PGL患者中DCM相对更为常见[11]。心电图上可存在ST-T改变以及左束支传导阻滞。超声心动图中表现为左室舒张末期容积增加、左室直径增加、收缩功能障碍、肺动脉压轻度升高[6,18]。若PGL能及时进行手术切除,DCM大多数情况下是可逆的;但如果PGL未得到及时诊断,DCM则可能逐渐进展为慢性、不可逆的病变[19]。

(3)HCM:对于PGL患者,长期未控制的高血压可导致HCM,临床通常表现为活动后呼吸困难、疲惫、胸痛等,严重的可出现端坐呼吸、夜间阵发性呼吸困难。心电图呈现左心室肥厚、左房增大的相应特点,可出现深而窄的Q波及胸前导联R波递增不良。超声心动图可见心室壁向心性肥厚、心腔直径正常或缩小、二尖瓣前叶收缩期前向运动、左室流出道压力梯度增加、室间隔及后壁增厚、左室射血分数(LVEF)正常[6,18]。

以上三种类型的CICMPP在临床表现上有不同之处,也有共同之处。如都可出现心悸、胸痛、呼吸困难等临床表现,心电图可表现为相似的ST-T改变,也均可能出现窦性心动过速、病态窦房结综合征、室上性心动过速、室性心动过速等心律失常表现,肌钙蛋白等心脏生物标志物轻至中度升高,超声心动图出现室壁运动异常、射血分数减低等表现,冠状动脉造影通常没有明显的血管阻塞[18-19]。若PGL患者出现以上表现则诊断为CICMPP。

三、CICMPP治疗

1.针对心脏病变的治疗

在CICMPP的急性和亚急性阶段需要积极治疗。对于存在高血压危象的患者,应考虑静脉使用酚妥拉明或亚宁定,联合硝普钠、尼卡地平等;当心血管状态稳定后,可换为酚苄明口服[6]。

对于CICMPP相关心源性休克,应注意区分左心室流出道梗阻(LVOTO)或原发性泵衰竭。在LVOTO的治疗中β受体阻滞剂的作用至关重要,但在没有使用α受体阻滞剂的PGL患者中禁忌使用β受体阻滞剂[20-21]。通常认为对于存在肺水肿的急性心衰失代偿期患者需要进行充分利尿,但CICMPP患者常常因有效循环血容量减少或心衰而存在低血压,此时应充分评估患者的容量状态指导液体复苏,谨慎使用血管活性药物如去甲肾上腺素、肾上腺素等和多巴酚丁胺,因其可能引起PGL危象,并可能通过引起左室流出道阻塞导致心源性休克[18]。有研究显示在TCM患者中使用左西孟旦安全有效[22],但尚缺乏针对PGL相关心肌病的研究。

对于心衰的治疗可使用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEi)或血管紧张素受体阻滞剂(ARB)、β受体阻滞剂(已使用α受体阻滞剂前提下)。一项研究报道1例CICMP患者的心衰症状和体征在卡托普利给药8小时内得到改善,在卡托普利和α受体阻滞剂治疗两周后射血分数从46%升高到65%[23]。此外,硝酸甘油也有助于减少心室充盈压及后负荷[17]。

对于药物治疗效果不佳患者,可应用体外生命支持技术如体外膜肺(ECMO)、主动脉球囊反搏(IABP)等辅助手段。Hekimian等[24]的研究统计了40例使用VA-ECMO治疗PGL相关难治性心源性休克的患者,这些患者的中位LVEF仅为15%,其中93%患者存活。

2.针对肿瘤的治疗

手术切除是唯一的根治方法。CICMPP患者的术前准备时间通常比无心肌病的PGL患者长,需要至少6周,甚至几个月才能进行手术[20]。术前需要进行多次超声心动图检查以确定心功能稳定。在切除PGL之前,应确保高钠饮食和液体摄入,以防止PGL切除后出现严重低血压。

手术之前需要使用α受体阻滞剂进行充分的术前准备,最常用的药物包括酚苄明和多沙唑嗪,前者是一种非选择性、非竞争性的α1和α2肾上腺素能受体阻滞剂,后者是一种选择性、竞争性的α1肾上腺素能受体阻滞剂。有研究显示,酚苄明和多沙唑嗪在术中血压控制方面没有差异,但酚苄明在预防术中血流动力学不稳定方面更有效[25]。然而,也有研究发现与非选择性α受体阻滞剂相比,使用选择性α1受体阻滞剂的患者术前舒张压较低,术中心率较低,术后血流动力学恢复较好,反应性心动过速和术后持续低血压等不良反应较少[26]。

对于CICMPP患者建议在手术前使用上述两种药物中的一种,并逐渐增加剂量,直到达到血压控制目标。美国国立卫生研究院(NIH)推荐将PGL术前血压控制目标设定为坐位≤130/80 mmHg,目标心率为坐位60～70 bpm、站位70～80 bpm[27]。如若单独使用α受体阻滞剂不够,可加用钙通道阻滞剂优化血压控制,但不推荐使用钙通道阻滞剂单药治疗[6,10]。在阻断α受体后,若未达到目标心率,可联用β受体阻滞剂,如美托洛尔、阿替洛尔等。

3.预后

对于不同类型的CICMPP,如接受适当的药物治疗并切除肿瘤后,病情均可能可逆。一项系统回顾研究发现TCM患者术前及术后左室功能的恢复情况相比于其他类型的CICMPP更好(术前左室功能恢复率69.4%比40.8%,P<0.05;术后左室功能恢复率97.7%比77.3%,P<0.05)[28]。

四、总结

CICMP是多种因素导致CA过量时引起的心肌病变,其中PGL是最常见导致CICMP的疾病。CICMPP是PGL的一种严重并发症,早期诊断对于临床结局有重要影响,因此对于所有非缺血、非瓣膜性心肌病患者,即使无典型PGL表现,也建议进行PGL筛查。目前对于CICMPP尚无成熟的治疗指南或路径,急性期的主要治疗目标在于通过药物或体外生命支持技术维持循环稳定,待心脏功能改善并在充分的术前准备后切除肿瘤,术后96%患者的心肌病变可以得到改善。