脂肪萎缩性糖尿病临床诊治进展

闵洁 曾天舒

脂肪萎缩性糖尿病是脂肪营养不良综合征的表现之一[1]。既往认为,除HIV相关性脂肪营养不良外,脂肪营养不良综合征发病较为罕见,患病率约为3.07/100万人[2]。然而,近期一项队列研究结果显示该疾病的遗传患病率可能高达1/7 000[3]。这表明临床实践中脂肪萎缩性糖尿病比既往认知的更加常见,存在误诊或漏诊可能。脂肪萎缩单基因糖尿病是胰岛素作用缺陷性单基因糖尿病的一种[4]。单基因糖尿病只占糖尿病的1%～5%,其临床特征与1型或2型糖尿病存在重叠,误诊率高,而脂肪萎缩性糖尿病的诊断难度更大。本文重点讨论该类疾病。

一、发病机制

1.脂肪萎缩及胰岛素抵抗

脂肪组织不但是储能仓库,而且是重要的内分泌器官,其通过分泌瘦素、脂联素等脂肪因子调控能量代谢及胰岛素敏感性等。脂肪营养不良综合征患者由于遗传或获得性病因使得脂肪细胞存在发育、分化和(或)凋亡异常,导致全身或局部脂肪萎缩。因白色脂肪组织储脂能力下降,脂质外溢诱发脂毒性,并引起异位脂质沉积(包括肝脏、胰腺及肌肉等),瘦素水平降低导致食欲亢进及能量摄入过多,最终导致胰岛素抵抗及高血糖等代谢紊乱[5]。胰岛素抵抗程度与脂肪萎缩程度正相关,故全身性脂肪萎缩致代谢紊乱比部分萎缩时严重[6]。

2.基因突变与脂肪萎缩

现已发现多个调控脂肪细胞分化或凋亡的基因突变参与先天性全身性脂肪营养不良综合征(CGL)发生。目前报道了4种CGL亚型,分别由AGPAT2(CGL1型)、BSCL2(CGL2型)、CAV1(CGL3型)和CAVIN1(CGL4型)的基因缺陷引起,其中CGL1型和2型相对较常见。目前报道了8种家族性部分性脂肪营养不良(FPLD)亚型,部分分别由LMNA(FPLD2型)、PPARG(FPLD3型)、PLIN1(FPLD4型)、CIDEC(FPLD5型)和LIPE(FPLD6型)的基因缺陷引起,其中FPLD2型相对较常见[5]。

二、临床评估及诊断

脂肪萎缩性糖尿病的诊断须结合病史、脂肪分布特点和代谢特征综合判断,必要时须进行基因检测以明确诊断。

1.临床特征的识别

任何合并全身或局部脂肪组织缺失的糖尿病都应怀疑脂肪萎缩性糖尿病可能。部分患者脂肪萎缩程度较轻或呈渐进性发展,糖尿病或成为脂肪营养不良的前哨特征[7]。有以下特征的糖尿病患者应怀疑脂肪萎缩性糖尿病可能:(1)基本特征:合并全身或局部脂肪组织缺失;(2)发病年龄:6月龄以前确诊糖尿病或30岁以前确诊糖尿病+胰岛自身抗体阴性[8];(3)家族史:有糖尿病、胰岛素抵抗或急性胰腺炎[继发于高甘油三酯(TG)血症]家族史;(4)体格检查:静脉突出、肌肉肥大、显著黑棘皮表现(与肥胖不成比例)、多毛、痤疮、类库欣、肢端肥大及衰老外观;(5)实验室检查:严重胰岛素抵抗[空腹胰岛素高于22 μU/ml或口服葡萄糖耐量试验(OGTT)负荷后胰岛素高于350 μU/ml或胰岛素使用>200 U/d(2 U·kg-1·d-1)]、显著高TG血症(生活方式干预后TG>5.65 mmol/L、合并发疹性黄瘤等)、转氨酶升高、蛋白尿、空腹瘦素水平降低(脂肪萎缩明显时)[8-9]。

从单基因糖尿病诊断角度,30岁以前发生高血糖或诊断糖尿病的患者,有以下情况应怀疑有无糖尿病相关综合征或青少年的成人起病型糖尿病:(1)临床诊断1型糖尿病,缺乏自身免疫证据、有明显遗传倾向且确诊3年后C肽水平可测得;(2)临床诊断2型糖尿病,无显著肥胖且有非肥胖糖尿病家族史[8]。从这个角度对糖尿病进行分型诊断,有利于提高临床医生对脂肪萎缩性糖尿病的诊断意识。

脂肪营养不良综合征患者合并高脂血症、高血压病、MAFLD、多囊卵巢综合征(PCOS)、不孕症、肾脏疾病、心脏病风险增加,故糖尿病合并上述疾病时,亦应排查脂肪萎缩性糖尿病可能。

2.相关检测

(1)基本检测:应围绕糖尿病分型诊断、胰岛素抵抗和心血管代谢并发症等进行展开。包括空腹血糖、糖化血红蛋白、糖尿病相关抗体、空腹胰岛素、空腹C肽、OGTT、胰岛素释放试验、血脂、肝功能等。并发症评估方面还应完善肝脏彩超、瞬时弹性成像、尿白蛋白/肌酐比值(ACR)、性激素及性腺影像学评估等。脂肪缺失严重患者可出现瘦素水平降低,但其不作为脂肪营养不良的诊断标准[10]。

(2)脂肪分布及其他特点评估:尤其注意评估四肢和臀部有无脂肪萎缩和(或)肌肉肥大,同时注意评估有无局部脂肪堆积。双能X线吸收法(DEXA)、MRI及CT扫描都可用于脂肪定量及分布的评估。部分类型脂肪营养不良特征如下:

CGL1型为常染色体隐性遗传。临床特征为全身性脂肪缺乏,肌肉发达、肢端肥大样特征、脐突出、黑棘皮征(腋窝、颈部、腹股沟、肘部和腹部)。眼眶、手掌、足底及关节机械支撑性脂肪可保留[2]。CGL1型患者出生起即可发生脂肪缺失和胰岛素抵抗,但常到儿童期或成年早期出现糖尿病等代谢异常时才确诊[2]。

CGL2型亦为常染色体隐性遗传,但比CGL1型脂肪缺失更加严重(支撑性脂肪缺失),智力受损常见。由于胰岛素抵抗更重,CGL2型糖尿病发病较早[2]。

FPLD2型为常染色体显性遗传,表现为儿童或青春期起出现四肢及臀部脂肪萎缩伴头颈部及腹部脂肪堆积,即类库欣外观。此外,可有小腿肌肉肥大及静脉突出[2]。FPLD2型(尤其女性患者)可较早出现胰岛素抵抗,导致糖尿病发生。

(3)基因检测:基因检测对脂肪萎缩单基因糖尿病的诊断尤为重要,准确的基因诊断有助于预后判断及家系风险管理。目前,一代测序和二代测序技术(NGS)均可用于临床疑诊单基因糖尿病的患者。然而基因型和临床表型之间缺乏简单对应关系,故对临床及实验室评估后高度怀疑单基因糖尿病的患者进行基因检测更具价值[8]。

3.鉴别诊断

由于糖尿病发病年龄较早,脂肪萎缩单基因糖尿病应与1型糖尿病、早发2型糖尿病以及其他单基因糖尿病相鉴别。尤其是FPLD脂肪缺失不明显并伴部分脂肪堆积时,较易误诊为2型糖尿病。血糖控制不佳的其余类型糖尿病患者亦可出现消瘦和严重高TG血症,但高血糖控制后体重有所恢复且TG水平降低。此外,由于肢端肥大样外观,CGL可能与肢端肥大症/巨人症混淆;而FPLD因四肢纤细伴腹部和头颈部脂肪堆积较易被误诊为库欣综合征。

脂肪萎缩性糖尿病还应与胰岛素受体缺陷、胰岛素信号传导缺陷导致的其他严重胰岛素抵抗综合征相鉴别,如A型胰岛素抵抗综合征、矮妖精貌综合征(Donohue综合征)、Rabson-Mendenhall综合征和SHORT综合征等。

三、治疗

由于胰岛素抵抗及合并的心脏代谢并发症,脂肪萎缩性糖尿病的治疗常须要多学科协作(如内分泌科、胃肠外科、整形外科等)以减轻患者代谢异常或对身形的焦虑。本文主要介绍高血糖及胰岛素抵抗的生活方式干预及药物治疗。

1.生活方式干预

生活方式干预是治疗脂肪萎缩性糖尿病的基石,应予以充分重视。

(1)医学营养干预:大多数脂肪营养不良患者应遵循宏量营养素平衡膳食。适当限制能量摄入,每日供能占比为:碳水化合物50%～60%、脂肪20%～30%、蛋白质20%[10]。推荐摄入富含膳食纤维复合碳水化合物,糖尿病及糖尿病前期患者每日纤维膳食摄入≥35 g,如全谷物(非精加工)、蔬菜、豆类、坚果和完整水果[11]。膳食脂肪应以富含顺式单不饱和脂肪酸和长链n-3脂肪酸的植物为主(如橄榄油、菜籽油、坚果、种子)[10]。合并急性胰腺炎时应予极低脂肪饮食。蛋白质摄入应根据肾功能调整。此外,注意限制饮酒及吸烟以免加重肝脏及心血管并发症[9]。

(2)运动干预:若无禁忌,患者应进行适当运动。运动可能减少部分类型脂肪营养不良患者的局部脂肪堆积(如HIV相关性)[12]。合并心肌病的患者应避免剧烈运动;合并重度肝脾肿大或溶骨性病变的CGL患者应避免接触性运动[9]。

2.高血糖及胰岛素抵抗药物治疗

(1)二甲双胍:作为2型糖尿病的一线治疗药物,已被大量研究证实可改善多种原因导致的胰岛素抵抗。具体机制包括增加胰岛素受体酪氨酸激酶活性、增强糖原合成和葡萄糖转运蛋白4(GLUT4)募集及活性。其还可促进游离脂肪酸的再酯化并抑制脂解,从而减轻脂毒性,间接增加胰岛素敏感性[13]。此外,二甲双胍还具有心血管代谢益处[14]。上述均为二甲双胍治疗脂肪萎缩性糖尿病提供了依据[15]。

(2)噻唑烷二酮类药物(TZDs):可增加胰岛素敏感性,还可增加脂联素水平、减少肝脏糖异生;通过激活PPARG促进脂肪形成及脂质储存,故可能减轻脂肪萎缩缺陷。有研究发现TZDs可改善FPLD患者胰岛素抵抗、MAFLD及PCOS等[5,9]。因靶向作用于PPARG,TZDs可使携带某些PPARG突变类型的FPLD3型患者获益[16]。此外,由于吡格列酮兼具PPARα激动剂活性,故有利于降低TG水平[17]。然而,同样由于其促进脂肪形成作用,有报道称TZDs可能加剧FPLD(如FPLD2型)患者部分脂肪堆积,故其对脂肪营养不良患者益处短暂[5]。临床使用时应注意脂肪分布的再评估。TZDs用于CGL的证据较少[5]。

(3)胰高血糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1RA):近年来GLP-1RA由于其强效降糖和心肾保护作用备受关注,已有少量研究用于脂肪营养不良的治疗(如FPLD2型和3型等),但证据尚不充分[5,9,18]。值得注意的是,由于GLP-1RA有潜在胰腺炎不良反应,尤其存在严重高TG血症时,故有胰腺炎病史或重度高脂血症患者应避免使用。

(4)二肽基肽酶Ⅳ抑制剂(DPP-4i):其可抑制内源性GLP-1的降解。在脂肪和肝脏,DPP-4i通过与整合膜蛋白caveolin-1相互作用,干扰下游AKT信号激活,从而改善局部炎症及胰岛素敏感性[13]。与GLP-1RA相似,DPP-4i也已被少量应用于脂肪营养不良的治疗(如FPLD2型等),其同样可增加胰腺炎风险[5]。

(5)钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂(SGLT2i):其抑制肾葡萄糖重吸收,同时可改善大脑、肝脏等胰岛素敏感性[13,19]。由于其带来的心肾获益,已被少量研究用于脂肪营养不良及其并发症的治疗[20]。

(6)胰岛素:脂肪萎缩性糖尿病患者由于严重胰岛素抵抗,胰岛素治疗时剂量常常很大。选择高浓缩胰岛素(如U-500等)可解决常规胰岛素注射体积过大的问题,必要时可与增敏剂联用[9]。值得注意的是,在脂肪萎缩或脂肪肥大部位注射胰岛素均会影响其生物吸收[21]。此外,胰岛素本身也可诱发注射部位脂肪萎缩。

3.其他治疗

脂肪营养不良综合征的其他基础治疗还包括瘦素替代治疗、调脂、降压、护肝等,必要时还可进行代谢手术治疗、美容治疗和单基因胰岛素抵抗的精准治疗。

四、总结

由于脂肪营养不良及其并发的代谢异常,脂肪萎缩性糖尿病患者发生心脏病、肝脏疾病、肾衰竭、急性胰腺炎和败血症的死亡风险增高[9]。对于那些起病年龄早、出现与肥胖和糖尿病程度不相称的严重胰岛素抵抗、高TG血症、脂肪肝的患者尤其应警惕是否存在脂肪萎缩可能。早期识别和诊断脂肪萎缩性糖尿病这类罕见病是预防和延缓患者出现严重并发症的关键。