2 型糖尿病合并孤立性气管毛霉病两例报道并文献复习

党焱，何小鹏，马玉娟，朱波，张小彬

侵袭性毛霉病是由接合菌纲毛霉目毛霉菌引起的侵袭性真菌感染，是一种致命的机会性感染，其常见于2型糖尿病和免疫功能低下的患者［1］。毛霉病最常见的受累部位是鼻-眼眶和肺部［2-3］，很少侵犯气管和气管软骨，而孤立的中央气管受累更罕见［4］。孤立性气管毛霉病易引起大咯血和窒息，导致患者迅速死亡，且因为没有实质性或节段性支气管受累，极易造成漏诊、误诊［5］。此类患者临床表现不具有特异性、影像学不易被发现，只有通过支气管镜检查才能发现腔内病变，病理检查才能明确诊断。笔者复习既往文献发现鲜有气管毛霉病相关报道，本文报道2例经支气管镜检查确诊的2型糖尿病合并孤立性气管毛霉菌患者的诊疗过程，以此强调支气管镜检查对气管毛霉病诊断的重要性，同时帮助临床医师早期识别该病，减少对该病的漏诊及误诊。

1 病例简介

患者1，男性，51岁，主因“胸闷、气促15 d，突发呼吸困难伴意识丧失1 h”于2022-09-12入住咸阳市中心医院。既往病史：2型糖尿病病史4年，口服二甲双胍500 mg/次、2次/d，平时未监测血糖；无高血压、冠心病病史。常年在建筑工地打杂工（以收建筑垃圾为主）。入院时体温36.3 ℃，脉搏91次/min，呼吸频率9次/min，血压105/72 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），经皮血氧饱和度48%，深昏迷，刺激无睁眼，可闻及大气道喘鸣音，心界不大，心律齐，未闻及舒张期及收缩期杂音。糖化血红蛋白16.2%；血常规：白细胞计数14.96×109/L↑，中性粒细胞计数14.36×109/L↑，淋巴细胞分数0.033↓；白蛋白25.4 g/L，肾功能、电解质、心肌酶指标正常。立即给予经鼻气管插管呼吸机辅助通气，SIMV模式，潮气量400 ml，吸氧浓度60%。胸部增强CT扫描检查显示，气管中段管腔内软组织密度影沿右侧壁向管腔内突出，气管直径最狭窄处7.5 mm，见图1。给予抗感染、扩张支气管、稀释痰液及支持治疗。未对狭窄处进行特殊治疗。气管插管16 h后患者意识转为清醒，3 d后顺利脱离呼吸机。此时体温36.5 ℃，脉搏92次/min，呼吸频率16次/min，血压110/70 mm Hg，经皮血氧饱和度96%。入院后第7天拔除气管插管并行支气管镜检查，采用奥林巴斯BF-F290型电子镜，利多卡因局部表面麻醉，嘱患者平稳呼吸，取仰卧位，镜下见气管中下段长约1.2 cm的管腔软化狭窄，见图2A；距离隆突3.5 cm处气管右侧壁软骨环破损并覆盖大片灰白色坏死物，见图2B；大片肉芽堵塞管腔，肉芽可随呼吸活动，见图2C。改为全身麻醉，行硬质支气管镜（14 mm×35 cm）治疗，支气管镜到达病变处，吸净表面分泌物，冷冻探针伸出1 cm，将探头与坏死组织及肉芽组织紧密接触，启动制冷5 s左右进行冻切。先后3次（2011-09-19、2011-09-21、2011-09-26）行硬质支气管镜治疗，第3次治疗时发现气管内肉芽组织再生，堵塞管腔，见图3A；原狭窄环肉芽组织处采用针形电刀放射状切割肉芽组织，见图3B；切开肉芽组织后见管壁深层大量软骨环断裂显露，部分突出至气管腔内，见图3C；使用冷冻探头冻切断裂突出至气管腔内的软骨环，之后气管管腔明显扩大，见图3D。2011-09-19病理检查显示：气管右侧壁黏膜慢性炎症伴炎性坏死，抗酸染色阴性，见图4A。2022-09-27软骨组织病理检查显示：气管毛霉菌病，低倍镜下见毛霉菌累及支气管黏膜、软骨环和结缔组织，见图4B；高倍镜下见到毛霉菌丝，见图4C。结合患者有糖尿病病史及病理检查结果，诊断为气管毛霉病。患者三餐前皮下注射门冬胰岛素8 U；每晚睡前皮下注射德谷胰岛素12 U；给予硫酸艾沙康唑胶囊（Basilea Pharmaceutica Deutschland GmbH生产，药品批号：W066242A）治疗，前48 h给予200 mg、每8 h一次，之后改为200 mg/次、1次/d，服药28 d后随访，患者诉无不适感，2022-11-01当地医院支气管镜检查显示无气管管腔再狭窄。

图1 入院时患者1胸部增强CT扫描检查结果Figure 1 Chest enhanced CT scan results of patient 1 at admission

图3 患者1第3次硬质支气管镜治疗所见Figure 3 Findings of the third rigid bronchoscopic treatment of patient 1

图4 患者1病理检查结果（HE染色）Figure 4 Pathological examination results of patient 1

患者2，女性，50岁，主因“咳嗽咳痰、气促10 d，加重1周”于2022-09-07由旬邑县医院转入咸阳市中心医院。既往病史：2型糖尿病病史5年，口服阿卡波糖及二甲双胍，血糖控制不佳。入院时体温36.4 ℃，脉搏80次/min，呼吸频率19次/min，血压120/77 mm Hg，糖化血红蛋白14.5%，血常规、肝功能、肾功能、电解质、心肌酶指标正常。入院时颈部+胸部增强CT检查显示：气管上段气管壁环形增厚，管腔严重狭窄（最狭窄处直径3 mm），狭窄段长约3.5 cm，见图5。入院第2天行支气管镜检查，采用奥林巴斯BF-F290型电子镜，利多卡因局部表面麻醉，嘱患者平稳呼吸，取仰卧位，镜下见声门下1 cm处气管前壁附着大量白色坏死物，周围大量肉芽组织增生，管腔呈重度环形狭窄，狭窄段长3.5 cm，见图6；气管膜部及双侧支气管未见明显异常。病理检查显示：低倍镜下见支气管黏膜急性炎症背景下的真菌菌落，高倍镜下见黏膜中短而直的菌丝，有直角的分支，见图7。结合患者有糖尿病病史及病理检查结果，诊断为气管毛霉病。2022-09-09全身麻醉下行硬质支气管镜（14 mm×35 cm）治疗，术中拟使用冷冻探头冻切坏死组织及肉芽组织，由于出血较多，于气管上段狭窄段植入金属覆膜支架（16 cm×40 cm）以扩张气管。患者气管植入支架后反复出现支架边缘肉芽组织增生，间断经支气管镜清除支架边缘肉芽组织。患者早餐前、晚餐前分别皮下注射德谷门冬双胰岛素注射液12 U、10 U；给予硫酸艾沙康唑胶囊（药品批号：W066193A）治疗，前48 h给予200 mg、每8 h一次，之后改为200 mg/次、1次/d。服药50 d后取出气管内支架，气管管腔塑形良好，原狭窄段明显扩大。

图5 入院时患者2颈部+胸部增强CT检查结果Figure 5 Neck+chest enhanced CT scan results of patient 2 at admission

图7 患者2病理检查结果（HE染色）Figure 7 Pathological examination results of patient 2

2 讨论

毛霉病是一种少见的真菌感染，其中孤立性气管毛霉病更罕见，其病变只局限于中央气管，易引起大咯血和窒息，导致患者迅速死亡；此外，患者没有实质性或节段性支气管受累，早期易造成漏诊、误诊［5-9］。复习既往文献发现，孤立性气管毛霉病鲜有报道，1876年报道第一例肺毛霉病，1959年报道第一例支气管毛霉病［10-12］。当毛霉菌侵入气管和肺门血管后易导致缺血或大咯血，且毛霉病有快速生长和导致死亡的倾向，故早期认识和治疗该病是非常必要的。

毛霉病是一种机会性疾病，最常见的易感因素是糖尿病［1，13-14］。毛霉菌为侵袭性生长，侵犯部位较深，浅表病理组织取样可能无法获得真实证据。本文中2例患者支气管镜检查可见大片灰白色坏死组织及软骨环断裂，结合糖尿病病史初诊考虑为气管结核，病理检查结果证实为毛霉菌，其中患者1取到深部软骨组织才明确诊断。由于支气管培养物的阳性率较低，故病理检查仍为诊断毛霉病的金标准［15］。气管毛霉病不仅侵袭气管黏膜、肌层，甚至会破坏软骨组织，因此支气管镜检查时看到气管灰白色坏死组织和软骨环断裂，但不应仅将浅表的坏死组织及肉芽组织送检，应该尽量取深部组织或软骨组织送检，以免漏诊。需要强调的是：毛霉菌为侵袭性生长，易侵犯血管，支气管镜检查时需谨慎且动作轻柔，尤其是获取深部组织时，需要仔细观察其基底部有无血管搏动，必要时使用超声支气管镜探测活检部位的血运情况，以免活检导致致命性大出血。

毛霉病的病死率较高，既往文献统计显示，未接受任何治疗的毛霉病患者的生存率仅为3%［16］。HE等［17］通过复习文献分析929例毛霉病患者发现，96%的患者死于播散性疾病，85%的患者死于胃肠道感染，76%的患者死于肺部感染。研究显示，有咯血或呼吸困难症状的毛霉病患者死亡率更高［18］。孤立性气管毛霉病一旦确诊应及早进行全身抗真菌治疗联合内镜介入治疗，内镜介入治疗的主要手段有支气管镜消融治疗及暂时性气管支架植入术。由于热消融治疗易导致肉芽组织进一步生长、堵塞气管，故针对毛霉菌最好的治疗方法为冻切治疗。冻切治疗的原理是探头局部产生-70 ℃左右的超低温，使接触的病变组织瞬间崩解坏死，病变组织逐渐消退［19］。但由于冻切治疗属于机械切割方法，需要注意制冷时间不可超过6 s，以免粘连过量病变组织而导致不可控的大出血。另外，患者如出现急性中央气管梗阻，植入暂时性气管支架是一种急救措施，其可为全身抗真菌治疗发挥作用赢得时间，待病灶消退后可取出气管支架。

综上所述，毛霉病是一种罕见且致命的疾病，很容易出现在免疫功能缺陷的患者中，尤其是糖尿病患者。孤立性气管毛霉病仅侵犯中央气管，早期无特异性影像学表现，常被漏诊，进而延误治疗而导致死亡。而尽早经支气管镜获取深部病变组织并进行病理检查，可以明确诊断。确诊后行内镜介入治疗联合全身抗真菌治疗可改善患者预后。

作者贡献：党焱、马玉娟进行文章的构思与设计，论文修订；何小鹏、朱波进行研究的实施与可行性分析；党焱、马玉娟、张小彬进行资料收集、整理；党焱进行论文撰写，负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责、监督管理。

本文无利益冲突。