直肠癌新辅助放化疗后放射性直肠肛管损伤的认识与思考*

朱晓明，江思源，张卫

海军军医大学第一附属医院肛肠外科 上海 200433

新辅助放化疗联合全直肠系膜切除术已成为进展期直肠癌的标准治疗模式[1]。该模式的广泛应用可有效降低直肠癌的局部复发率，提高低位直肠癌的保肛率。然而，新辅助放疗引起的放射性直肠损伤容易造成直肠癌术后吻合口漏的发生，严重影响患者术后的生活质量。由于放射性直肠损伤的症状不典型，多表现为便血、腹泻、里急后重等，且缺乏统一的诊断标准，此类患者的诊治往往容易被忽视。此外，放疗对肛门括约肌的损伤会影响患者术后的肛门功能。笔者通过查阅国内外相关文献并结合自身临床实践经验就直肠癌新辅助放化疗过程中可能出现的放射性直肠肛管损伤作一综述，以期为该类患者的诊治提供新的思路。

1 放射性直肠损伤的概述

1.1 放射性肠损伤的定义与分类

1896 年，放疗开始作为腹盆腔恶性肿瘤的一种治疗手段应用于临床[2]。随后，Walsh[3]于1897年首次提出了放射性肠炎的概念。目前，国际上尚未就放射性肠炎达成官方的统一定义，行业内达成的共识是大肠和小肠在受到辐射后发生于肠黏膜上的炎性反应过程[4]。国内《慢性放射性肠损伤外科治疗专家共识（2019版）》[5]认为，盆腔放疗后，患者出现明显的影响生活质量的消化道症状即为放射性肠损伤，又称为放射性肠病或放射性肠炎。然而，放射性肠炎的发病机制和病理生理改变与细菌或病毒导致的肠道炎性反应有所区别，且放射性肠炎的临床表现形式多样，故将其称为放射性肠损伤或放射性肠病更为合适[6-7]。

放射性肠损伤根据病程长短分为急性期放射性肠损伤和慢性期放射性肠损伤，其中病程在3～6个月内为急性期，病程超过6 个月为慢性期[8]。不同时期放射性肠损伤的病理学分期、特征及临床表现不同，急性期的主要表现为肠黏膜的炎性反应，慢性期的主要表现为不可逆的肠壁缺血和纤维化[5]。根据损伤部位不同分为急性放射性小肠损伤、慢性放射性小肠损伤、急性直肠损伤和慢性直肠损伤[5]。对于接受新辅助放化疗的直肠癌患者，放射性直肠损伤是其面临的主要问题之一。

1.2 放射性直肠损伤的临床表现

肠黏膜放射性损伤的具体发生机制尚未明确。目前主流的观点认为，放射线对肠黏膜造成了急性损伤，损伤后的肠黏膜未及时修复或遭受二次损伤，进而发展为慢性损伤[9-11]。放射性直肠损伤的临床表现缺乏特异性[4]。急性直肠损伤症状较为常见，且多具有自限性，放疗结束后肠黏膜可再生，症状亦可逐渐缓解。急性直肠损伤发生于辐射后数小时，但多发生于放疗后2 周内，4～5 周为发病高峰期。主要表现为恶心呕吐、腹痛腹泻、便血、里急后重，如有细菌易位可出现脓毒血症。慢性直肠损伤发生于放疗后2 个月到30 年不等，其临床表现多样，包括但不限于慢性腹痛、腹泻、里急后重、直肠出血、直肠狭窄、肠瘘引起的肠梗阻或肠穿孔。

1.3 放射性直肠损伤的诊断

放射性直肠损伤的诊断尚无金标准，主要依据患者的病史、临床表现、影像学资料、内镜检查结果等进行综合判断。放射性直肠损伤的临床表现缺乏特异性，其多用于评估疾病的严重程度。放疗病史是诊断放射性直肠损伤的关键。在明确放疗病史的前提下，结合患者的症状、体征及相关辅助检查，并与可能出现类似症状的消化道疾病进行鉴别诊断。

CT 和MRI 是评估放射性直肠损伤严重程度的重要非侵入性检查。肠壁增厚可作为诊断放射性直肠损伤的依据之一[12]。除明确肠管本身的情况外，CT和MRI 还可以显示腹盆腔内其他毗邻器官的情况，判断是否合并肠瘘（如，小肠膀胱瘘、直肠膀胱瘘、直肠阴道瘘等）。特别是盆腔MRI，具有软组织分辨率高、多方位扫描的特点，检查过程无辐射，能避免不必要的放射性损伤，不仅可对直肠原发肿瘤进行新辅助治疗后的评估，还可评估直肠及其周围器官的放射性损伤情况。研究显示，放射性直肠损伤在MRI 上表现为明显的直肠壁增厚，在T2加权像和弥散像上呈现特征性同心圆状分层高信号，增强后呈明显的同心圆状分层强化[13-14]。

电子结肠镜检查具有可视化的优势，是评估放射性直肠损伤严重程度最直接的检查方法，除能够直接展示直肠的病变程度及范围外，还可以通过活检鉴别和排除其他疾病。内镜下，放射性直肠损伤的典型表现为黏膜充血、溃疡、坏死、狭窄等。既往学者们根据肠管的内镜表现制定了多个关于放射性肠损伤的评分系统，目前使用较为广泛的是维也纳直肠镜评分（Vienna rectoscopy score，VRS）[15]。它先对内镜下的症状进行评级，再综合症状的不同分级进行评分，评分越高，说明肠黏膜损伤程度越严重。

直肠腔内超声（endorectal ultrasound，ERUS）能够观察直肠壁各层厚度、黏膜下层血流信号、微小溃疡及瘘管情况，可作为电子结肠镜及盆腔MRI的重要补充。2016年，曹飞等[16-17]在国际上首次报道了ERUS在慢性放射性直肠损伤诊断中的应用，发现慢性放射性直肠损伤的特征性表现为病变肠壁弥漫性增厚、血流信号显著增多，弥补了传统内镜下评分的不足，并进一步证实了放射性直肠损伤在ERUS下的表现与其严重程度具有良好的相关性。

2 放疗对肛门括约肌的损伤

2.1 放疗可造成肛门内括约肌胶原蛋白的沉积

放射线对肠黏膜造成损伤的同时，也会对直肠末端肛门括约肌造成损伤，进而影响肛门功能。Da Silva 等[18]对新辅助放化疗后行腹会阴联合切除术与单纯手术治疗的直肠癌患者的肛管标本进行切片并用S-100蛋白染色，发现放化疗组患者肛门内括约肌的纤维化（胶原蛋白取代正常结构的10%）程度高于单纯手术组，说明盆腔照射会增加直肠癌患者肛门内括约肌胶原蛋白的沉积，进而损伤肛门内括约肌肌丛，影响肛门内括约肌的肌张力及反应性，导致患者控便功能下降。此外，Ihnát 等[19]研究发现，放疗后患者的直肠顺应性和直肠敏感性有所降低，说明放疗对肛门内括约肌具有一定的损伤作用。

2.2 放疗可造成肛门外括约肌超微结构的改变

与肛门内括约肌平滑肌的性质不同，肛门外括约肌是骨骼肌，属于横纹肌的一种。肌节是骨骼肌收缩的基本结构和功能单位。笔者团队通过透射电子显微镜观察了接受腹会阴联合切除术的直肠癌患者肛门外括约肌的超微结构，发现新辅助放疗后肛门外括约肌的肌节结构紊乱，骨骼肌的特征性结构消失，被大量的胶原蛋白取代，出现纤维化；此外，还观察到线粒体溶解和线粒体嵴消失，但无法证明这些结构的破坏是否会造成肛门功能不佳[20]。Haas 等[21]研究发现，与健康志愿者相比，接受放疗的肛管癌患者的Wexner 大便失禁评分较高，肛门收缩压较低，而肛门收缩压主要由肛门外括约肌收缩所产生，该结果间接说明了肛门外括约肌超微结构的改变可在一定程度上影响肛门功能。

上述研究表明，放疗对肛门内、外括约肌均有着不同程度和层面的损伤，这些损伤在一定程度上影响着患者术后的肛门功能。因此，在关注直肠癌患者新辅助放化疗后出现的放射性直肠损伤的同时，也不能忽视放疗对肛门括约肌的影响。

3 放射性直肠损伤对直肠癌手术的影响

3.1 手术时机的选择

研究表明，放疗引起的细胞结构的损伤往往发生在放疗结束后的几周内，即放射性损伤具有延迟效应[22-24]。放疗后肿瘤退缩与放射性肠损伤一样存在时间依赖现象[25-26]。目前，直肠癌新辅助放化疗结束至手术的标准间隔时间为6～8周，但随着新辅助放化疗后“等待观察”策略的广泛应用，手术间隔时间可延长至12周甚至更长[27]。法国的GERCCAR随机对照试验结果显示，与等待11 周相比，新辅助放化疗后等待7 周进行手术的手术相关并发症发生率较低，且不影响病理完全缓解（pathological complete response，pCR）率[28]。Cheng等[29]研究评价新辅助放化疗与手术间隔时间对放射性直肠损伤、病理反应和术后并发症发生率的影响，将接受新辅助放化疗后的直肠癌患者按手术间隔时间随机分为短时间间隔组（手术间隔时间≤7周）和长时间间隔组（手术间隔时间＞7周），结果显示两组的pCR率和术后并发症发生率比较差异无统计学意义，但短时间间隔组放射性直肠损伤的发生率更低（P＝0.018），手术时间更短（P＝0.022）；多因素分析结果提示，放射性直肠损伤的发生与较长的等待时间相关（P＝0.018），提示新辅助放化疗后手术间隔时间越长，放射性直肠损伤的发生率越高，手术时间越长，但不影响pCR 率。理想的手术时机应为肿瘤退缩效果最大的同时，正常组织的放射性损伤程度最小，但实际临床工作中很难达到这样完美的平衡。因此，对于直肠癌患者来说，新辅助放化疗后手术时机的选择需综合多方面的因素进行考虑。

3.2 手术技术的改进与探索

放射性直肠损伤可能会增加直肠癌术后吻合口漏的发生率。文献报道，术前新辅助放疗是吻合口漏的密切相关危险因素[30-31]。Qin 等[32]研究发现，术前放疗会增加吻合口漏和吻合口狭窄的发生率；且进一步的多因素分析发现，放射性直肠损伤是术后发生吻合口并发症的独立危险因素，这可能与吻合口远近端肠管受射线照射后肠壁组织血供状况不佳有关。Zhong 等[33]通过改良Parks 术切除病变肠管，即不保留远端直肠肌鞘，避免吻合后远端直肠黏膜剥离，同时减少残留肌袖因放射性损伤（如，血供不良）引起的吻合口漏，取得了一定效果。该团队进一步研究发现，近切缘处肠壁也存在明显的放射性损伤，因而提出“近侧扩大切除术”，初步研究结果显示该术式的术后吻合口并发症发生率低于常规手术[34-35]。毛琦等[36]在放射性肠损伤手术中采用近红外荧光成像技术辅助判断肠管的切除范围，更加精确地切除了病变肠管，且不增加术后吻合口并发症的发生率，该技术值得进一步探索和应用。

4 小结

随着新辅助放化疗在直肠癌治疗中的广泛应用，未来放射性直肠肛管损伤的发生率将越来越高，严重影响患者的生活质量，甚至缩短患者的生存期。因此，临床医师有必要充分了解放射性直肠肛管损伤的相关概念、病理生理改变、临床表现、诊断方法以及相关治疗措施，从而提高对该疾病的认识并通过相应措施减少放射性直肠肛管损伤的发生。例如，放疗前及放疗过程中，要注意做好预防措施，包括物理预防[37-38]（如，调整放疗体位、采用腹板技术、充盈膀胱）、药物预防[39-40]（如，5-氨基水杨酸、褪黑素、谷氨酰抗氧化剂）、优化放疗技术和方案[41]（如，精确放疗）等；放疗后，重视患者出现的消化道症状，早期积极对症处理，减少二次损伤，同时合理选择手术方案，减少术后并发症的发生。我们期待未来有高质量的临床随机对照试验，进一步探索预防和治疗放射性直肠肛管损伤的方法。

利益冲突声明全体作者均声明不存在与本文相关的利益冲突。