基于文献挖掘探析中医治疗射血分数保留性心力衰竭的证药规律

陈晶晶,马晓昌,徐 浩,尚青华

射血分数保留性心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction,HFpEF)又称舒张性心力衰竭,是指左室射血分数正常,伴呼吸困难、水肿、乏力等表现的一种高度异质性临床综合征,其发病率约占心力衰竭的50%,首次住院后的5年生存率为35%～40%[1-2]。由于其复杂的病理生理机制和临床表型的多样性[3],对射血分数降低性心力衰竭有效的诸多治疗手段对 HFpEF无显著获益[4]。而中医药在改善HFpEF病人的临床表现、心功能和生活质量等方面具有独特的优势[5-6]。近年来,随着中医对HFpEF认识的不断深入,众多学者围绕HFpEF的中医诊疗方案、临床疗效评价等方面,开展了大量临床研究,发表了相关文献,这些文献中蕴含着中医治疗HFpEF的实践经验,值得深入挖掘和总结归纳。本研究采用数据可视化技术探讨中药治疗HFpEF的药性及症-证-法-方-药网络,旨在为临床治疗HFpEF提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献来源 计算机检索万方数据库(WanFang)、中国期刊全文数据库(CNKI)、维普数据库(VIP)、中国生物医学文献数据库(CBM)、PubMed、EMbase和the Cochrane Library数据库中中药治疗HFpEF的相关文献。中文检索词包括:射血分数保留性心力衰竭、射血分数正常性心力衰竭、舒张性心力衰竭、中药、中医、中西医结合等;英文检索词包括:traditional Chinese medicine,heart failure with preserved ejection fraction,heart failure with normal ejection fraction,diastolic heart failure等,检索时限为建库至2023年1月31日。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准:符合HFpEF和舒张性心力衰竭的诊断标准;干预措施为口服中药制剂,且详细记载处方的药物组成;研究类型为临床试验,中药组总有效率高于对照组。排除标准:重复发表、同一方剂重复报道的文献。

1.3 数据库的建立 使用NoteExpress软件剔除重复文献,阅读全文,按纳入与排除标准纳入相关文献。提取文献的目标数据,包括方剂名称、组方(只录入主方包含的药物,因辨证增减的药物不录入)、证型、症状、舌脉等相关信息。参考《中药学》[7]、《中华人民共和国药典》[8]规范中药名称,如将“麦门冬”规范为“麦冬”,同时将因不同炮制方法导致药性差别较大的中药保留,如“地黄”与“熟地黄”。参考《中药新药临床研究指导原则》[9]、《中医内科学》[10]、《中医诊断学》[11]规范证、症等中医专业名词。将数据录入Microsoft Office Excel 2019表中,建立数据库。

1.4 统计学处理 采用Microsoft Office Excel 2019的数据透视表功能,进行中药频数、功效、性味和归经分析;使用SPSS Statistics 24.0 软件对中药进行聚类分析;采用SPSS Modeler 18软件进行关联规则分析,将结果导入Cytoscape 3.7.2软件,根据度(Degree)值筛选出核心网络绘制网络关系图。

2 结 果

2.1 纳入文献基本特征 本研究共纳入中药方剂145首,中药161味,总使用频次1 391次。数据挖掘获得HFpEF相关症状193种、证型28种、治则59种。

2.2 用药规律

2.2.1 高频用药 使用频次≥10次的药物共31味,频数累计1 038次,主要为补虚药(37.96%)、活血祛瘀药(22.35%)和利水渗湿药(12.91%)。排名前5位的中药依次为丹参、黄芪、茯苓、川芎、桂枝。详见表1。

表1 使用频次≥10次的中药

2.2.2 药物四气、五味、归经分布 对纳入中药进行四气、五味、归经分析,结果显示,治疗HFpEF的常用中药药物四气以温性药物为主,其次为寒性和平性,三者占比95.19%;药物五味以甘味药最多,其次为苦味和辛味药,三者占比89.70%;药物归经以肺经、脾经和心经最多,三者占比53.66%。详见图1～图3。

图1 药物四气分布频次统计图

图2 药物五味分布频次统计图

图3 药物归经分布频次统计图

2.2.3 药物关联规则分析 使用SPSS Modeler的Apriori版块进行中药关联规则分析,设置最低支持度为15%,最小置信度为80%,最大前项数2,结果显示支持度最高的药物组合是茯苓与白术。详见表2。

表2 药物关联规则分析

2.2.4 高频药物聚类分析 使用SPSS Statistics 24.0软件对使用频数≥20次的药物进行聚类分析,共获得5类,分别为:①麦冬、党参、五味子;②丹参、黄芪;③当归、生地黄、川芎、赤芍、红花;④葶苈子、泽泻;⑤桂枝、炙甘草、茯苓、白术、附子。详见图4。

图4 使用频数≥20次的药物聚类分析树状图

2.3 症-证-法-方-药关联网络

2.3.1 症状网络关系 有80项研究明确纳入病人的症状,频次排名前3位的症状依次为:心悸(76次)、气短(60次)、乏力(55次)。数据挖掘获得3 421项HFpEF症状组合,核心网络见图5,可见心悸、气短、乏力出现频次较高,且连线较多,是HFpEF的主要临床表现。HFpEF病人的舌象以“瘀”为主,包括舌有瘀点瘀斑、舌质紫暗、舌下脉络青紫等。脉象以结代脉、涩脉和沉细脉为主。

图5 中药治疗HFpEF的症状网络图(圆圈越大提示频次越高;连线越多提示与HFpEF的关联度越高;连线越粗提示两者连接度越高)

2.3.2 证候网络关系 有103项研究明确研究证候,频次排名前3位的证候依次为:气虚血瘀证(42次)、气阴两虚证(24次)和血瘀证(19次)。数据挖掘获得42项HFpEF证候组合,核心网络见图6,可见气阴两虚证和血瘀证之间的连线较粗,表明这两证同时出现的次数较多。

图6 中药治疗HFpEF的证候网络图(圆圈越大提示频次越高;连线越多提示与HFpEF的关联度越高;连线越粗提示两者连接度越高)

2.3.3 治法网络关系 有135项研究明确治法,频次排名前5位的治法依次为:活血利水(49次)、益气活血(32次)、益气温阳(31次)、活血化瘀(28次)和益气养阴(27次)。数据挖掘获得68项治法组合,核心网络见图7,可见活血利水和益气温阳间的连线较粗,表明这两种治法同时使用的次数较多。

图7 中药治疗HFpEF的治法网络图(圆圈越大提示频次越高;连线越多提示与HFpEF的关联度越高;连线越粗提示两者连接度越高)

2.3.4 方剂网络关系 有41项研究明确研究使用方剂由中医经典方剂加减而成,对其进行归纳分析,频次排名前3位的方剂依次为:苓桂术甘汤(10次)、生脉散(10次)和真武汤(9次)。数据挖掘获得26项方剂组合,详见图8,可见血府逐瘀汤和苓桂术甘汤之间的连线较粗,说明这两方剂联用次数较高。

图8 中药治疗HFpEF的方剂网络图(圆圈越大提示频次越高;连线越多提示与HFpEF的关联度越高;连线越粗提示两者连接度越高)

2.3.5 中药网络关系 数据挖掘共获得中药组合2 260项,使用Cytoscape绘制核心网络图(见图9)。由图可见,丹参、黄芪、茯苓、川芎、人参等出现频次和连线较多,是治疗HFpEF的核心中药。丹参和黄芪间的连线最粗,表明这对药物组合出现次数最多。

图9 中药治疗HFpEF的中药网络图(圆圈越大提示频次越高;连线越多提示与HFpEF的关联度越高;连线越粗提示两者连接度越高)

3 讨 论

中医对HFpEF的认识散见于各年代古籍中,根据病人的症状体征,可将其归于“水肿”“喘证”“痰饮”等范畴。陈可冀院士认为心力衰竭的病机以“虚、瘀、水”为主,治疗时当注重调和气血,活血化瘀[12]。国医大师邓铁涛提出了“五脏相关,以心为本,他脏为标”的HFpEF治疗体系,注重三因制宜和辨证施治[13]。本研究基于文献数据挖掘和可视化,分析了145项中药治疗HFpEF的临床研究,构建了中药治疗HFpEF的中药药性及症-证-法-方-药网络研究,客观展示了HFpEF“虚、瘀、痰、水”的病机特点,探索了中医治疗HFpEF的证药规律。

3.1 用药规律分析 中药药性是中药理论和中医治病机制的关键[14],四气分析发现治疗HFpEF的中药以温性、寒性和平性药物为主,提示HFpEF在寒热上并无明显偏向。高频用药中补气药多属温性,活血化瘀药和滋阴药多属于寒性,部分利水渗湿药属于平性。五味分析发现中药治疗HFpEF以甘、苦、辛三味为主。甘主缓,具有滋补、和中、缓急之效,对HFpEF病人具有补虚治本之功;苦可燥湿、下泄,多用于治疗HFpEF病程中出现水肿等属于“水饮”的标实症状;辛主散,具有行气活血、行气利水等功效,可调节肺之宣发肃降,心肺同治。归经分析发现治疗HFpEF的中药以肺经、脾经和心经药物最为多用,这与HFpEF的病位和累及脏器相吻合。

药物关联规则分析发现茯苓→白术、麦冬→五味子、黄芪→当归的支持度较高,提示这3对药物是治疗HFpEF的核心药对。茯苓、白术是常见的利水渗湿药对,见于苓桂术甘汤、真武汤、五苓散等经方,广泛应用于HFpEF的治疗中。麦冬、五味子药对见于生脉散、天王补心丹等方中,具有养阴生津之效。黄芪、当归药对常见于当归补血汤、归脾汤等方剂,具有保护血管内皮细胞、抗炎、抗氧化和抗纤维化等药理作用[15]。

聚类分析得到5类药物,类1包括麦冬、党参和五味子,此配伍为生脉散去人参加党参而成,阴虚既是HFpEF发病的始动环节,又贯穿HFpEF的全过程,HFpEF多发于女性和老龄病人,此类病人更易伤阴,又久用利尿药物伤阴津,同时因此治疗当注重顾护阴津[16],此处以党参替换人参,可能考虑到党参较人参更兼养阴生津之功。类2包括丹参和黄芪,是常用的活血益气药对,这与HFpEF病人以气虚血瘀证为主的中医证型的治疗相符合[17]。该药对具有抗氧化应激、抗炎、改善心肌微循环和能量代谢的药理作用[18-19]。类3包括当归、生地黄、红花、赤芍、川芎,此类药物的配伍体现了血府逐瘀汤的主要组成,荟萃分析显示血府逐瘀汤可改善心力衰竭病人的临床症状和心功能[20],生物信息学分析发现血府逐瘀汤可能通过改善血管内皮细胞功能、调节缺氧应激反应和炎症反应治疗心力衰竭[21]。类4为葶苈子和泽泻,药理研究表明,葶苈子可有效改善痰饮停聚模型大鼠的心、肾功能,促进排尿[22];泽泻具有调节体液和脂质代谢的作用[23],两药合用共奏利水渗湿之功。类5包括茯苓、桂枝、白术、炙甘草和附子,体现了《伤寒论》苓桂剂的组方,研究表明,苓桂术甘汤具有抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)激活、改善水液潴留的作用[24],并通过调节肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、核转录因子-κB(NF-κB)和白细胞介素-1β(IL-1β)等细胞因子干预心力衰竭的病理过程,抑制炎症反应[25];临床试验也表明苓桂术甘汤可有效改善HFpEF病人的临床症状和生活质量,平衡出入量[26]。

3.2 证-症-法-方-药关联网络分析 证候网络关系表明,HFpEF的中医证候以气虚、血瘀、痰饮为核心,提示HFpEF为本虚标实之证。本虚为气、血、阴、阳亏虚,标实为血瘀、痰浊、水饮。这与《慢性心力衰竭中西医结合治疗专家共识》[27]对心力衰竭的认识有相似之处。症状网络关系表明,HFpEF的症状以心悸、气短、乏力和水肿等为常见临床表现,这与HFpEF“虚、瘀、痰、水”的病机相吻合。HFpEF多因年老体虚、久患心疾而致,疾病早期以虚为主,《医林改错》云:“元气既虚,必不能达于血管,血管无气,必停留而瘀。”气虚无力推动血液运行可致血瘀,故见心悸、胸痛、唇甲青紫等“瘀”的临床表现。疾病中期脾阳不足,复加肺气亏虚,水道失调而见水停;久病肾阳亏虚,气化不利可致水饮、痰湿内盛,水湿泛溢则见水肿,水饮犯肺可见气喘、咳嗽等症状。

治法网络关系表明,HFpEF的治疗以活血利水、益气活血、益气温阳、活血化瘀等为核心。方剂网络关系表明,治疗该病的方剂以苓桂术甘汤、生脉散、血府逐瘀汤、丹参饮、真武汤等为主,与治法网络中的核心治法相吻合。HFpEF病人常合并多种慢性疾病[28],久病邪气伤正,故治疗当补虚扶正,使用益气、养阴、温阳之法,以使机体“正气存内,邪不可干”。《医方论》言:“肺主气,心主血,生脉散养心肺之阴,使气血得以荣养一身。”因此,气阴两虚证当以益气养阴为法心肺同治,方用生脉散。阳虚水饮内停者,当以温阳利水为法,方用苓桂术甘汤、真武汤和五苓散等。《内经》云:“血实宜决之”“疏其血气,令其调达”,故血瘀者可用血府逐瘀汤、丹参饮等方治疗。

中药网络关系表明,中医治疗HFpEF以活血化瘀药、补虚药和利水渗湿药最为多用。现代药理研究表明,中药可从多种途径发挥治疗心力衰竭的作用[29]。中药网络关系图中以丹参使用频次最高,其有效成分丹参酮ⅡA可抑制心肌氧化应激,抗心肌纤维化[30]。高频用药中黄芪具有保护心肌、抗炎、改善心肌能量代谢、抑制心肌肥厚和纤维化的药理作用[31-32]。茯苓可通过调节加压素-加压素受体2-水通道蛋白2(AVP-V2R-AQP2)发挥利尿作用,改善心功能[33]。茯苓的有效成分茯苓酸具有抗炎、抗氧化等多种药理作用,茯苓多糖能抑制心肌肥厚,改善心脏舒张功能和心排血量[34]。川芎为血中之气药,其主要成分阿魏酸具有抗心肌肥厚作用[35],川芎嗪可保护缺氧所致心肌细胞损伤[36]。

综上所述,HFpEF属正虚邪实之证,“正虚”以气虚为始动因素,随疾病进展而不断发展,可出现气阳两虚、气阴两虚、气血亏虚等,但始终以气虚为主。正虚者可因虚致实,而见血瘀、痰浊、水饮等证。临床上常虚实夹杂,以气虚血瘀证最为常见,因此常以益气活血为法,攻补兼施,用活血化瘀药和补虚药治疗,同时结合病人其他临床表现随症加减。阳虚者当温阳,加用附子、桂枝等药。若久病阳损及阴,或久服利尿剂而致阴虚者,当加用滋阴之品,如麦冬、生地等。若为阴血不足者当加用滋阴养血之品,如白芍、熟地等。痰浊、水饮者当视疾病所处阶段,分清缓急,气虚致痰饮内生者当以祛湿化痰为主,兼顾补虚;痰饮久留耗损阳气者,当以温化痰饮为主。本研究得出的证药规律与HFpEF病机吻合,期望本研究结果可为HFpEF的治疗提供参考。