索非布韦联合雷迪帕韦治疗丙型病毒性肝炎的疗效观察

张特 李红磊 黄强

（河南省信阳市第五人民医院 信阳 464000）

丙型病毒性肝炎属于一种肝脏急慢性炎症性疾病，由丙型肝炎病毒（HCV）感染所致[1]。利巴韦林联合干扰素是直接抗病毒药物上市前的抗HCV 标准方案，虽可有效促进HCV-RNA 转阴、改善患者肝功能，但持续病毒学应答（SVR）低，且长期使用易出现停药指征不明确、不良反应多等弊端[2～3]。直接抗病毒药物是新研发的一类小分子化合物，可对病毒复制过程中的“非结构蛋白”产生直接作用[4]。有研究发现，以直接抗病毒药物为基础的治疗方案治疗丙型病毒性肝炎的治愈率达90%以上[5]。索非布韦-雷迪帕韦是一种复合药物，其中索非布韦可选择性抑制核苷酸类似物非结构蛋白5B 聚合酶，雷迪帕韦可抑制病毒蛋白活化与病毒特异性非结构蛋白5B聚合酶，两者联合可发挥抗HCV、抑制病情发展的作用[6～7]。本研究分析索非布韦联合雷迪帕韦治疗丙型病毒性肝炎的疗效。现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料 将2020 年8 月至2021 年9 月就诊于信阳市第五人民医院的100 例丙型病毒性肝炎患者按随机对照原则分为实验组与对照组。实验组50 例，男 32 例，女 18 例；年龄 31～65 岁，平均（42.06±4.84） 岁；Child-Pugh 分级：A 级、B 级均为25 例；基因分型：1b 型、2a 型、6a 型分别 40、3、7 例；病程 2～12 年，平均（6.23±1.18）年。对照组 50 例，男33 例，女 17 例；年龄 32～63 岁，平均（41.98±5.12）岁；Child-Pugh 分级：A 级、B 级分别为 23 例、27 例；基因分型：1b 型、2a 型、6a 型分别 42、2、6 例；病程1～10 年，平均（6.12±1.28）年。两组上述一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。本研究经信阳市第五人民医院医学伦理委员会审查并批准（批准文号：信阳市第五人民医院伦理字201900139 号）。

1.2 纳入与排除标准 （1）纳入标准：符合丙型病毒性肝炎诊断标准[8]；肝功能Child-Pugh 分级为A级、B 级；血清 HCV-RNA、抗 HCV 阳性；抗 HCV 感染治疗中断时间＞3 个月；对本研究内容知情，自愿签署知情同意书。（2）排除标准：既往接受肝移植及肝脏手术；自身免疫性肝病、重症肝炎、肝炎病毒重叠感染、药物性肝炎、酒精性肝病、寄生虫肝病；乙型肝炎、甲型肝炎等其他嗜肝病毒感染；患有恶性肿瘤；严重心肺疾病；因自身免疫、药物中毒、乙醇中毒等其他原因引起的肝损伤；合并其他病毒感染；妊娠期或哺乳期女性。

1.3 治疗方法 对照组采用干扰素联合利巴韦林治疗：注射用重组人干扰素a2a （国药准字S10980086）皮下注射，300 万 U/次，隔日 1 次；利巴韦林片（国药准字H19993961）口服，100 mg/次，3次/d，共不间断治疗24 周。实验组采用索非布韦联合雷迪帕韦治疗：索非布韦-雷迪帕韦片（生产批号20140908）口服，400 mg/次，1 次 /d，共不间断治疗24 周。

1.4 观察指标 （1）HCV-RNA 转阴情况。采集患者治疗第 4、12、24 周空腹静脉血 2 ml，离心 10 min（离心半径 10 cm，离心率 2 500 r/min），通过HCV-RNA 定量试剂盒（上海雅吉生物科技有限公司，检测下限为15 U/ml）测定血清中HCV-RNA 表达情况。（2）病毒学应答情况。参考《丙型肝炎防治指南》中相关标准：治疗12 周时血清HCV-RNA 定量降低≥2 log 10 IU/ml 或 HCV-RNA 定量＜1×103IU/ml 为早期病毒学应答（EVR）；治疗结束时血清HCV-RNA 定量降低≥2 log 10 IU/ml 或HCV-RNA定量＜1×103IU/ml 为结束病毒学应答（ETVR）；治疗结束后随访至少24 周时血清HCV-RNA 定量降低≥2 log 10 IU/ml 或 HCV-RNA 定量＜1×103IU/ml 为持续病毒学应答（SVR）。（3）肝功能与肝纤维化指标。采集患者治疗前、治疗24 周后空腹静脉血3 ml，离心7 min（离心半径10 cm，离心率3 500 r/min），取上层血清，利用全自动生化分析仪测定血清天冬氨酸转氨酶（AST）、丙氨酸转氨酶（ALT）、总胆红素（TBil）水平；通过放射免疫法测定Ⅲ型前胶原（PCⅢ）、层粘连蛋白（LN）、透明质酸（HA）、Ⅳ型胶原（Ⅳ-C）水平。（4）生活质量。于治疗前与治疗第4、12、24 周时，借助肝病患者生命质量测定量表（QOL-LD）从社会功能、心理功能、躯体功能、总健康状况与症状副作用5 个维度评估患者生活质量，QOL-LD 量表共22 个项目，每项1～10 分，总分22～220 分，生活质量与分值呈正相关。（5）不良反应发生情况。包括腹泻、消化不良、乏力等。

1.5 统计学方法 采用SPSS23.0 软件分析数据。计量资料用（）表示，行t检验；计数资料用%表示，行χ2检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组HCV-RNA 转阴情况对比 实验组治疗第 4、12、24 周 HCV-RNA 转阴率高于对照组（P＜0.05）。见表 1。

表1 两组HCV-RNA 转阴情况对比[例（%）]

2.2 两组病毒学应答情况对比 实验组ETVR、EVR、EVR 率高于对照组（P＜0.05）。见表 2。

表2 两组病毒学应答情况对比[例（%）]

2.3 两组肝功能对比 治疗前两组血清AST、ALT、TBil 水平对比，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗24 周后实验组血清AST、ALT、TBil 水平低于对照组（P＜0.05）。见表 3。

表3 两组肝功能对比（）

表3 两组肝功能对比（）

注：与本组治疗前相比，*P＜0.05。

TBil（μmol/L）治疗前 治疗24 周后对照组实验组组别 n AST（U/L）治疗前 治疗24 周后ALT（U/L）治疗前 治疗24 周后50 50 t P 163.65±35.52 164.82±33.94 0.168 0.867 80.52±25.21*53.36±21.65*5.779 0.000 154.62±23.36 152.98±22.84 0.355 0.723 84.63±15.65*53.68±10.08*11.756 0.000 48.26±13.65 49.36±12.25 0.424 0.672 26.65±8.65*19.36±6.02*4.891 0.000

2.4 两组肝纤维化指标对比 治疗前两组血清 LN、Ⅳ-C、PCⅢ、HA 水平对比，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗24 周后实验组血清 LN、Ⅳ-C、PC Ⅲ、HA 水平低于对照组（P＜0.05）。见表4。

表4 两组肝纤维化指标对比（μg/L，）

表4 两组肝纤维化指标对比（μg/L，）

注：与本组治疗前相比，*P＜0.05。

HA治疗前 治疗24 周后对照组实验组组别 n LN治疗前 治疗24 周后Ⅳ-C治疗前 治疗24 周后PCⅢ治疗前 治疗24 周后50 50 t P 132.32±42.65 129.48±24.02 0.410 0.683 102.63±28.25*82.35±23.68*3.890 0.000 101.36±32.51 102.86±33.32 0.228 0.820 83.35±25.58*52.35±16.68*7.178 0.000 182.36±54.62 181.36±52.85 0.093 0.926 123.36±26.63*89.65±22.02*6.898 0.000 215.62±56.65 214.02±55.26 0.143 0.887 143.35±40.03*96.85±31.02*6.493 0.000

2.5 两组生活质量对比 治疗前两组QOL-LD 量表评分对比，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗第4、12、24 周实验组 QOL-LD 量表评分高于对照组（P＜0.05）。见表 5。

表5 两组QOL-LD 量表评分对比（分，）

表5 两组QOL-LD 量表评分对比（分，）

注：与本组治疗前相比，*P＜0.05。

组别 n 治疗前 治疗第4 周 治疗第12 周 治疗第24 周对照组实验组50 50 t P 125.63±21.02 124.68±19.86 0.232 0.817 136.35±20.02*148.65±26.32*2.630 0.010 150.84±26.65*172.02±30.02*3.731 0.000 172.65±24.63*190.36±20.38*3.917 0.000

2.6 两组不良反应发生情况对比 对照组治疗期间出现消化不良1 例，不良反应发生率为2%；实验组出现腹泻、消化不良、乏力各1 例，不良反应发生率为6%。两组不良反应发生率相比，差异无统计学意义（χ2=1.042，P=0.307）。

3 讨论

据流行病学研究统计，全球每年新发慢性丙型病毒性肝炎病例在3.5 万例左右，全球丙型病毒性肝炎感染率约3%，且有7 100 万例左右患者在感染HCV 后因无法清除病毒而形成慢性感染[9～10]。丙型病毒性肝炎病情进展缓慢，HCV 感染后可损伤正常肝细胞结构与功能，造成病毒大量复制，破坏机体对病毒的免疫应答，最终诱发肝硬化、肝纤维化等，甚至进展为肝癌[11]。因此，早期有效的抗病毒治疗是促进病毒转阴、预防肝纤维化、改善患者预后与生活质量的关键环节。

近年来，针对不同靶点的直接抗病毒药物得到不断发展，包括非结构蛋白5B 核苷酸抑制剂、NS3/4A 丝氨酸蛋白酶抑制剂、非结构蛋白5B 蛋白酶抑制剂等。部分直接抗病毒药物已得到FDA 批准，并在欧美国家上市。欧洲肝脏研究协会、美国传染病学会与美国丙型肝炎协会于2015 年建议采用索非布韦-雷迪帕韦治疗慢性丙型病毒性肝炎[12]。Townsend K 等[13]研究显示，索非布韦-雷迪帕韦可有效治疗HCV 感染者，且采用抗逆转录病毒治疗对索非布韦-雷迪帕韦治疗HCV 感染无影响。Lee等[14]采用索非布韦-雷迪帕韦治疗273 例丙型肝炎病毒患者发现，99.2%实现了治疗结束反应，98.1%在治疗12 周后实现了SVR12，且患者耐受性良好。由上述国外研究不难看出，索非布韦-雷迪帕韦治疗丙型肝炎病毒具有较高的可行性与安全性。但因受购药途径、价格昂贵等因素限制，目前直接抗病毒药物在我国尚未广泛使用，且关于索非布韦-雷迪帕韦的临床研究较少。本研究结果显示，实验组治疗第 4、12、24 周 HCV-RNA 转阴率高于对照组，且ETVR、EVR、EVR 率高于对照组，表明采用索非布韦联合雷迪帕韦治疗丙型病毒性肝炎患者的效果确切，可促进HCV-RNA 转阴，改善病毒应答。索非布韦-雷迪帕韦是由索非布韦、雷迪帕韦组成的固定剂量复合制剂，前者属于HCV NS5B RNA 依赖型聚合酶抑制剂，可通过非结构蛋白5B 聚合酶成为HCV RNA 一部分，从而切断RNA 链，促进HCV RNA 转阴，抑制病情进展；后者属于HCV 非结构蛋白5B 抑制剂，可对病毒蛋白活化与病毒特异性非结构蛋白5B 聚合酶产生抑制作用。索非布韦、雷迪帕韦联合使用可增强抑制病毒复制作用，直接阻断或影响HCV 核苷酸链的复制，进而达到促进HCV RNA 转阴、改善病毒应答的目的。

Younossi ZM 等[15]研究报道，索非布韦-雷迪帕韦可改善HCV 感染患者生活质量。本研究实验组治疗第 4、12、24 周 QOL-LD 量表评分均高于对照组，这与上述研究结论相似，进一步证实索非布韦-雷迪帕韦在提高丙型病毒性肝炎患者生活质量上的优势。此外本研究还发现，实验组治疗24 周后血清AST、ALT、TBil、LN、Ⅳ-C、PCⅢ及 HA 水平均低于对照组，且两组不良反应发生率无显著性差异，说明索非布韦-雷迪帕韦可改善丙型病毒性肝炎患者肝功能，预防肝纤维化，且副作用少，但具体作用机制需进一步探讨。综上所述，索非布韦联合雷迪帕韦可提高丙型病毒性肝炎患者肝功能，减轻肝纤维化，促进HCV-RNA 转阴，改善病毒应答，不良反应少。