不同护肝药物护佑抗痨治疗防治药物性肝损伤发生研究*

杨开宁,王梦梦,陈秀秀,王占坤,董紫薇

结核病是由结核分枝杆菌感染引起的慢性传染病。异烟肼等抗痨药物是治疗结核病的主要药物,可对结核分枝杆菌起到较好的杀灭和抑制生长作用[1]。相关报道指出,抗结核药物在抗痨治疗过程中可显著提高药物性肝损伤(drug-induced liver injury,DILI)发生率,影响抗结核治疗的进行,严重时还可导致不良预后的发生,甚至造成死亡[2,3]。在抗结核治疗的同时,给予护肝药物联合治疗十分必要。复方甘草酸和水飞蓟宾是常用的护肝药物,可增加肝脏解毒、调节免疫功能,抑制肝脏炎症反应,修复肝损伤[4]。本研究旨在探究联合不同护肝药物护佑抗痨治疗对降低DILI发生的作用,现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 病例来源 2015年3月～2022年3月我院诊治的结核性胸膜炎或肺结核患者324例,男185例,女139例;年龄为(52.1±7.4)岁。符合《临床诊疗指南. 结核病分册》[5]的诊断标准,其中结核性胸膜炎171例,肺结核153例。排除标准:(1)合并病毒性肝炎;(2)合并严重的高血压或/和糖尿病;(3)合并心肾功能不全;(4)孕妇或哺乳期妇女。本研究经我院医学伦理委员会审核、通过,患者签署知情同意书。

1.2 治疗方法 给予所有结核病患者异烟肼片(山西云鹏制药有限公司)0.3、利福平片(沈阳红旗制药有限公司)0.45～0.6、吡嗪酰胺片(沈阳红旗制药有限公司)1.5和乙胺丁醇片(沈阳红旗制药有限公司)0.75口服,1次/d,持续治疗4个月,再异烟肼联合利福平治疗2个月。在抗痨治疗前,将患者分成四组,给予A组水飞蓟宾(天津天士力圣特制药有限公司,国药准字:H20040299)3片口服,3次/d;给予B组复方甘草酸(日本秋山片剂株式会社,国药准字号:J20130077)100 mg口服,3次/d;给予C组多烯磷脂酰胆碱(赛诺菲(北京)制药有限公司, 国药准字:H20059010)456 mg口服,3次/d;D组未给予护肝药物治疗。

1.3 血生化指标检测 使用日本HITACHI公司生产的7600型全自动生化分析仪检测血生化指标(上海科华生物公司);使用日本Sysmex CA-i500型血凝仪检测凝血酶原时间(prothrombin time,PT),并计算国际标准化比值(international normalized ratio,INR);采用ELISA法检测血清白细胞介素-2(interleukin-2,IL-2)、IL-10和肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-ɑ,上海卡努生物科技有限公司)水平。

1.4 肝损伤严重程度判断 参考相关指南[6,7]评估肝损伤严重程度,0级:无肝毒性反应;1级(轻度肝损伤):血清ALT和/或AST呈可恢复性升高,TBIL<34.2μmol/L,且INR<1.5;2级(中度肝损伤):血清ALT和/或AST升高,TBIL≥34.2μmol/L,或虽无TBIL升高但INR≥1.5;3级(重度肝损伤):血清ALT和/或 AST升高,TBIL≥85.5μmol/L,伴或不伴INR≥1.5;4级(ALF):血清ALT和/或AST水平升高,TBIL≥171.1μmol/L或每日上升≥17.1μmol/L,INR≥2.0或 PTA<40%,可同时出现腹水或肝性脑病,或发生与 DILI相关的其他器官功能衰竭:5级:因DILI死亡,或需行肝移植治疗。

2 结果

2.1 四组DILI发生率比较 在抗痨治疗3个月时,A组、B组和C组DILI发生率均显著低于对照组(P<0.05),而A组、B组和C组DILI发生率比较,无显著性差异(P>0.05,表1)。

表1 四组DILI发生率(%)比较

2.2 四组肝功能指标比较 在抗痨过程中,DILI发生于治疗后15日～60日,中位时间为24(18,32)日;各组肝功能指标升高峰值无显著性差异(P>0.05);在峰值出现时,多加用护肝药物静脉滴注联合口服药物继续治疗。在6个月抗痨结束时,A组、B组和C组血清ALT、AST和TBIL水平均显著低于D组(P<0.05,表2)。

表2 四组肝功能指标比较

2.3 四组血清细胞因子水平比较 四组血清细胞因子峰值水平比较,无显著性差异(P>0.05),在抗痨结束时,A组、B组和C组血清IL-2和IL-10水平显著高于,而血清TNF-α水平显著低于D组(P<0.05,表3)。

表3 四组血清细胞因子水平比较

3 讨论

抗结核治疗的周期较长,导致患者出现药物性肝损伤的发生率较高。相关报道指出,在所有药物性肝损伤中,抗结核药物所引起的肝脏损伤位列第一位。故临床上认为,需对抗结核治疗患者给予护肝药物联合治疗,但目前对于护肝药物治疗的临床价值尚存在争议。有研究指出,对肝损伤高危患者给予护肝药物治疗,对预防肝损伤的发生作用不大,反而或会加重肝脏负担,最终影响抗结核治疗效果[8]。但也有研究指出,在抗结核药物治疗的基础上给予护肝药物预防治疗可有效降低肝损伤发生率[9]。应用护肝药物治疗可预防肝酶异常升高,或为控制肝损伤发生的主要机制之一[10]。本研究发现,对接受标准抗痨治疗的结核病患者给予不同护肝药物治疗未影响治疗结核病的疗效,而能显著降低肝损伤发生率。

大部分抗结核药物是在肝脏经细胞色素P450氧化或还原代谢,产生亲电子基、自由基等活性代谢产物,通过与还原型谷胱甘肽结合发挥解毒作用,但这个过程耗尽了肝内的还原型谷胱甘肽,进而导致肝细胞坏死而出现肝功能损伤[11,12]。目前,护肝治疗的目的在于加速肝细胞抗炎解毒、清除自由基、抗氧化、促进肝细胞功能恢复和再生[13,14]。复方甘草酸苷等常用的护肝药物能通过抑制磷脂酶活性,抑制补体经典激活途径,发挥抗炎作用,且能保护肝细胞膜。它们还能通过诱导细胞色素P450加强肝脏对毒素的解毒功能,可降低有毒产物对肝细胞膜的损害作用[15-17]。本研究进一步分析三种药物对抗痨药物所致的DILI的防治效果,经对治疗前后肝功能指标的分析发现三种药物治疗均可起到降低DILI发生和减轻肝功能损伤的作用,与有关报道结果相同[18]。

结核分枝杆菌入侵机体后可释放内毒素及其代谢产物,使中性粒细胞聚集。这些粒细胞可释放出酶和过氧化物而损害毛细血管,同时携带结核分枝杆菌的气溶胶微粒在进入肺泡后,被吞噬细胞杀灭、降解入侵的结核分枝杆菌时,会释放多种生物活性分子,诱发机体变态反应,破坏凝血系统与纤溶系统的平衡,增加机体的炎性反应水平[19]。本研究发现,经护肝药物治疗组血清有害的细胞因子TNF-α水平降低,而保护性细胞因子IL-2和IL-10水平升高,从而减轻了肝损伤程度。本研究结果显示,经护肝药物治疗的A组、B组和C组患者炎症水平明显降低,可能与护肝药物治疗改善了肝功能指标有关[20,21]。肝组织含有大量的巨噬细胞和淋巴细胞,可通过分泌细胞因子和炎症介质介导机体炎症反应。一般来说,护肝药物无明显的不良反应,与抗痨药物合并应用不会增加不良反应发生。

综上所述,对接受抗痨治疗的结核性胸膜炎或/和肺结核患者,给予现有的护肝药物治疗能显著降低肝损伤发生率,减轻肝功能异常程度,缓解机体的炎症反应。就目前的研究结果来看,几种常用的护肝药物治疗效果类似,是否需要将几种护肝药物联合应用,还缺乏临床长期观察的结果支持。我们坚持治疗简单、有效的原则,不建议没有依据的联合,而增加医疗花费和不确定的结果。