冠脉内应用地尔硫 联合替罗非班对急性ST 段抬高型心肌梗死患者急诊介入疗效的影响

刘彦铭，赵建

1 平顶山市第二人民医院心血管内科，平顶山 467000；2 河南省人民医院心血管内科，郑州 450003

急性ST 段抬高型心肌梗死（acute ST segment elevation myocardial infarction，STEMI）是 心血管内科常见急危重症，是由于冠状动脉（简称冠脉）斑块破裂引起血栓形成导致管腔急性闭塞，冠脉内血流急剧减少甚至中断，进而造成供血区域心肌出现急性缺血性坏死，心电图可见ST 段抬高［1］。经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）能快速开通梗死相关动脉（infarct related artery，IRA），改善心肌血液灌注，从而挽救患者濒死的心肌，是目前治疗STEMI最直接有效的手段［2］。然而随着PCI 的广泛使用，临床发现尽管冠脉造影显示心外膜血管已开通，但部分患者仍存在心肌组织无灌注或灌注不良，即出现无复流现象，导致不良预后的发生风险明显增加［3］。替罗非班是一种可逆性非肽类血小板糖蛋白（glycoprotein，GP）Ⅱb/Ⅲa 受体拮抗剂，能迅速阻断血小板聚集通路，从而抑制血小板聚集，将其应用于PCI 术中能有效改善冠脉血流［4］。地尔硫 是苯噻氮 类钙拮抗剂，具有扩张冠脉、缓解微血管痉挛、改善心肌微循环与血流灌注等作用，可用于PCI 术中无复流的治疗［5］。地尔硫 与替罗非班目前均被应用于PCI 术中，但关于二者于冠脉内联合使用的临床报道较少。为进一步探讨冠脉内注射地尔硫 联合替罗非班在STEMI 患者PCI 中的应用价值，本研究对某院2019～2020 年收治的拟行急诊PCI 治疗的STEMI患者于冠脉内应用地尔硫 联合替罗非班进行治疗，并与冠脉内单用替罗非班作对照研究。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取该院2019 年1 月～2020 年12 月收治的拟行急诊PCI 治疗的STEMI 患者180 例作为研究对象。采用随机数字表法分为观察组和对照组，每组90 例。观察组：男性53 例，女性37 例；年龄41～79 岁，平均年龄（64.27±7.30）岁。对照组：男性56 例，女性34 例；年龄43～80 岁，平均年龄（63.46±7.89）岁。两组患者一般资料比较无统计学差异（P＞0.05），具有可比性。本研究经本院医学伦理委员会批准（PD04-016），且患者知情并签署知情同意书。

纳入标准：

（1）参照《急性ST 段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南（2019）》［6］中STEMI 的诊断标准，诊断为STEMI 者。①典型症状：胸骨后或心前区压榨性疼痛（通常超过10～20min）。②心电图：特征性心电图表现为ST 段弓背向上型抬高，可伴病理性Q 波、R 波减低，多伴对应导联镜像性ST 段压低。早期多无特征性心电图表现，主要表现为超急性T波改变和（或）ST 段斜直型升高，发展为ST-T融合，伴对应导联镜像性ST 段压低。③肌钙蛋白Ⅰ（cardiac troponin Ⅰ，cTnⅠ）和（或）肌酸激酶同工酶（creatine kinase isoenzyme MB，CKMB）升高≥正常值上限2 倍。

（2）具有急诊PCI 指征者。

（3）年龄40～80 岁者。

（4）发病至就诊时间＜12h 者。

（5）一般状况良好，可耐受PCI 治疗者。

（6）Killip 分级为Ⅰ～Ⅱ级者［7］。

排除标准：①其他类型心肌梗死者。②PCI 术前已接受过溶栓治疗者。③伴有精神疾病或认知功能障碍者。④左主干病变者。⑤伴心源性休克、心脏骤停者。⑥肝肾等重要脏器功能障碍者。⑦伴室间隔穿孔、心脏游离壁破裂等心肌梗死机械并发症者。⑧合并血液系统疾病或自身免疫性疾病者。⑨既往有脑卒中、心肌梗死或PCI 史者。⑩合并严重创伤、全身感染性疾病者。

1.2 治疗方法

术前口服负荷量阿司匹林片（四川升和药业股份有限公司，国药准字H51021052，规格0.3g，产 品 批 号20181105、20200107）300mg+ 替 格瑞洛片（深圳信立泰药业股份有限公司，国药准字H20183320，规格90mg，产品批号1810165、2001237）180mg。视情况应用他汀类药物、硝酸类药物、血管紧张素转化酶抑制剂、β受体阻滞剂等。常规经桡动脉或股动脉路径行冠脉造影，明确IRA。①若IRA 初始心肌梗死溶栓（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）试验血流分级≥1 级，对照组直接于冠脉内注射盐酸替罗非班注射用浓溶液［鲁南贝特制药有限公司，国药准字H20090328，规格50ml∶12.5mg（按C22H36N2O5S计），产品批号201810153、201912174］10μg/kg，再以0.15μg/（kg·min）持续静脉泵入至术后36h。观察组在对照组基础上于冠脉内给予注射用盐酸地尔硫 （哈尔滨三联药业股份有限公司，国药准字H20045789，规格10mg，产品批号1809084、1911124）稀释液8ml（药物浓度为125μg/ml）。②若IRA 初始TIMI 血流分级为0 级，先植入导丝，导丝通过罪犯血管后，若TIMI 血流分级≥1 级，按照以上方法给药，再行PCI 治疗；若仍为0 级，先行血栓抽吸，再按照以上方法给药，再行PCI 治疗，如有必要植入支架。术中静脉注射肝素钠注射液（陕西博森生物制药股份集团有限公司，国药准字H61020230，规格2ml∶1000单位）100U/kg，急诊PCI 仅干预IRA。术后常规口服给予阿司匹林片+替格瑞洛片，其中阿司匹林片100mg/次，qd；替格瑞洛片90mg/次，bid，长期服用。低分子肝素抗凝3 天，视情况给予他汀类药物、硝酸类药物等。对于并发高血压、糖尿病者，应积极控制血压、血糖。

1.3 观察指标

（1）心肌血流灌注情况：观察PCI 术前与术后即刻冠脉造影图像，由2 位经验丰富的介入医师进行TIMI 血流分级、TIMI 心肌灌注分级（TIMI myocardial perfusion grading，TMPG）评估。TIMI血流分级：①0 级：无灌注，血管完全闭塞，远端血管无前向血流。②1 级：渗透而无灌注，少量造影剂通过闭塞部位，远端血管充盈不全。③2 级：部分灌注，冠脉远端可被造影剂完全充盈，但造影剂前向充盈与清除速度和正常冠脉相比明显减缓。④3 级：完全灌注，造影剂可完全充盈近端血管，且充盈与清除迅速。其中TIMI 0～1 级为无复流。TMPG 分级：①0 级：心肌未显影，无造影剂灌注。②1 级：有半点心肌显影，可见造影剂密度，心肌充盈与排空很慢，造影剂滞留至下一次造影，时间约30s。③2 级：造影剂密度不对称，心肌局部灌注，心肌充盈与排空慢，造影剂滞留时间＞3 个心动周期，但在30s 内。④3 级：心肌完全再灌注，心肌显影或造影剂密度正常，与对侧非梗死动脉不相上下，心肌充盈与排空正常，无造影剂滞留。校正的TIMI 血 流 帧 数（corrected TIMI frame count，cTFC）：急诊PCI 术后即刻冠脉造影检查时，计算完全显影所需显影帧数，因心脏冠脉长度可影响cTFC，故对左前降支cTFC/1.7 进行校正。cTFC越大提示心肌灌注越好。

（2）心电图ST 段回落：急诊PCI 术后2h 进行心电图监测，完全回落为ST 段回落＞70%，部分回落为30%＜ST 段回落≤70%，无回落为ST 段回落≤30%。

（3）心肌酶谱：分别于术前和术后7 天采集受试者外周静脉血5ml，使用L-450 低速离心机（上海江东仪器有限公司），以4℃、3000 r/min 离心15min，取上清液，置于-70℃冰箱中保存待测。血清乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）、肌酸激酶（creatine kinase，CK）、CK-MB 水平分别使用乳酸底物法、磷酸肌酸底物法和化学发光法测定，试剂盒均购自北京科美生物，操作均按说明书。

（4）院内出血事件：参照TIMI 出血分级标准进行评估。主要出血：大量出血需输血≥4U 或致命性出血，如颅内出血、腹膜后出血或其他临床可见明显出血（包含影像学诊断），血红蛋白（hemoglobin，Hb）下降≥50g/L；小出血：临床可见出血（包含影像学诊断），Hb 下降≥30～50g/L；轻微出血：临床可见出血（包含影像学诊断），Hb 下降＜30g/L。

（5）主要心血管不良事件（major adverse cardiovascular events，MACE）：比较急诊PCI 术后6 个月内MACE 发生情况，包括靶血管再次重建、心功能不全加重、顽固性心绞痛、支架内血栓形成、非致命性心肌梗死、心源性休克、死亡等。

1.4 统计学分析

采用SPSS25.0 软件进行数据统计学分析。计量资料以±s 表示，组内与组间两两相比分别行配对与独立样本t检验；计数资料以n（%）表示，采用χ2检验，等级资料行秩和检验。P＜0.05 为具有统计学差异。

2 结果

2.1 两组患者基线资料比较

观察组患者发病至就诊时间5～12h，平均发病至就诊时间（7.84±1.59）h；IRA：前降支39 例，回旋支19 例，右冠脉32 例；合并危险因素：高血压病史64 例，糖尿病病史35 例，吸烟史50 例；Killip 分级：Ⅰ级39 例，Ⅱ级51 例。对照组：男性56 例，女性34 例；年龄43～80 岁，平均年龄（63.46±7.89）岁；发病至就诊时间6～12h，平均发病至就诊时间（7.67±1.62）h；IRA：前降支36 例，回旋支20 例，右冠脉34 例；合并危险因素：高血压病史61 例，糖尿病病史37 例，吸烟史52 例；Killip 分级：Ⅰ级42 例，Ⅱ级48 例。两组基线资料比较无统计学差异（P＞0.05），具有可比性。

2.2 两组患者PCI 前后TIMI 血流分级比较

两组患者PCI 术前TIMI 血流分级比较无统计学差异（P＞0.05）；PCI 术后TIMI 血流分级升高的病例数均较术前增多（P＜0.05），且观察组高于对照组（P＜0.05）（表1）。

表1 两组患者PCI 前后TIMI 血流分级比较 n=90，n（%）

2.3 两组患者PCI 前后TMPG 分级比较

两组患者PCI 术前TMPG 分级比较无统计学差异（P＞0.05）；PCI 术后TMPG 分级升高的病例数均较术前增多（P＜0.05），且观察组高于对照组（P＜0.05）（表2）。

表2 两组患者PCI 前后TMPG 分级比较 n=90，n（%）

2.4 两组患者PCI 术后即刻cTFC、无复流和ST 段完全回落率比较

观察组患者PCI 术后即刻cTFC、无复流率低于对照组（P＜0.05），ST 段完全回落率高于对照组（P＜0.05）（表3）。

表3 两组患者PCI 术后即刻cTFC、无复流和ST 段完全回落率比较 n=90，±s，n（%）

表3 两组患者PCI 术后即刻cTFC、无复流和ST 段完全回落率比较 n=90，±s，n（%）

CCTFC：校正的TIMI 血流中负数；与对照组相比，a：P＜0.05

组别 cTFC（帧） 无复流 ST 段完全回落对照组 30.85±6.96 7（7.78） 77（85.56）观察组 22.74±5.22a 1（1.11）a 88（97.78）a t/χ2 值 8.844 4.709 8.800 P 值 ＜0.001 0.030 0.003

2.5 两组患者PCI 前后心肌酶谱水平比较

两 组 患 者PCI 术 后7 天 血 清LDH、CK 和CK-MB 水平较术前降低（P＜0.05），且观察组低于对照组（P＜0.05）（表4）。

表4 两组患者PCI 前后心肌酶谱水平比较 n=90，±s，U/L

表4 两组患者PCI 前后心肌酶谱水平比较 n=90，±s，U/L

LDH CK CK-MB术前 术后7 天 术前 术后7 天 术前 术后7 天对照组 679.84±30.75 486.32±27.02a 196.79±20.84 107.24±15.03a 205.37±23.45 172.45±16.20a组别

2.6 两组患者院内出血事件比较

两组患者均有出血发生，但均未见主要出血事件。观察组出血事件发生率［6（6.67%）］低于对照组［5（5.56%）］，无统计学差异（P＞0.05）（表5）。

表5 两组院内出血事件比较 n=90，n（%）

续表

2.7 两组患者术后6 个月内MACE 情况比较

术后6 个月内，观察组患者MACE 发生率（5.56%）低于对照组（17.78%，P＜0.05）（表6）。

表6 两组患者术后6 个月内MACE 情况比较 n=90，n（%）

3 讨论

近年来，随着我国人口老龄化问题的加剧以及人们生活饮食习惯的改变，使得冠心病发病率逐年升高且发病年龄趋于年轻化。STEMI 是冠心病的常见严重类型，具有较高的致残率与致死率。STEMI是在冠脉粥样硬化基础上发生斑块破裂，引起血管内皮损伤，血小板聚集，形成血栓，导致冠脉管腔狭窄乃至闭塞，对于心肌急性缺血导致局部坏死，患者可表现出剧烈胸骨后或心前区压榨性疼痛，经口服硝酸甘油无法缓解，如不及时治疗，随着病情发展可进一步出现恶性心律失常、室颤、心源性休克等，危及患者生命［8］。STEMI 发病后，早期对IRA 实施血运重建，恢复心肌再灌注，是救治的关键［9］。药物溶栓是STEMI 的常用方法之一，尽管能实现IRA 再通，但不能实现微循环开放的最大化，治疗后部分患者胸痛症状仍无法缓解，远期观察患者的心功能也得不到明显改善。近年来，随着介入技术的日益成熟，PCI 被广泛应用于临床，因其能迅速疏通IRA，恢复冠脉血流，目前已成为STEMI 急诊再灌注治疗的标准方案，大多数患者均可从急诊PCI 中获益［10］。然而，仍然存在部分患者即使通过急诊PCI 开通了IRA，因受到IRA血栓负荷重、机体处于高凝状态、PCI 术中支架贴壁不良、损伤内皮、远端微栓塞形成、心肌组织再灌注损伤等多种因素的影响，可出现慢血流或无复流现象，在STEMI 急诊PCI 中无复流的发生率可达10%～30%。PCI 过程中出现冠脉无复流可延长心肌血供恢复时间，损伤心肌微循环，导致术后心肌梗死发生风险增加，或使心肌梗死面积扩大，不利于患者预后。研究显示［11］，无复流作为PCI 术后严重并发症，可使支架内血栓、左心室重构、心功能下降、心源性休克等不良事件发生率增加，是STEMI 急诊PCI 不良预后的重要预测因子。因此，在行急诊PCI 治疗时，如何防治心肌再灌注不良、冠脉无复流，改善心肌血流灌注，是保证STEMI患者急诊PCI 疗效以及预后的关键。

冠脉无复流的发生机制复杂，包括微血管痉挛、内皮损伤、血栓栓塞、炎性反应以及氧化应激等。针对其发生机制，目前常用的防治药物有硝普钠、替罗非班、维拉帕米、尼可地尔、地尔硫 等。由于冠脉无复流的发生机制复杂，可能由多种机制共同作用产生，因此单一药物治疗可能作用有限。冠脉内联合用药已成为防治PCI 术后无复流的重要手段，目前临床报道的联合用药方案有硝普钠联合替罗非班、尼可地尔联合替罗非班、硝普钠联合重组人尿激酶、罂粟碱联合替罗非班等［12-13］。替罗非班是一种高特异性血小板GP Ⅱb/Ⅲa 受体拮抗剂，可抑制血小板GP Ⅱb/Ⅲa 受体和纤维蛋白原结合，通过作用于血小板聚集的最后通路，可有效抗血小板交联和血小板聚集，进而对血栓形成起到抑制作用。研究表明［14］，行PCI 治疗的STEMI 患者于冠脉内应用替罗非班能有效提高IRA 局部血药浓度，增强抗血小板作用，减少术后MACE 的发生。但替罗非班对于解除微血管痉挛、改善心肌灌注与心肌微循环效果较有限。地尔硫 是一种钙离子通道拮抗剂，可通过减少心肌细胞膜上钾离子通道开放数量，减少钙离子内流，改善心肌细胞钙超载状态，进而保护心肌细胞［15］。地尔硫 应用于STEMI 急诊PCI 中的作用机制主要是其能扩张冠脉，松弛血管平滑肌，促进内皮细胞生成一氧化氮（nitric oxide，NO），增加NO 的释放，从而有助于解除冠脉痉挛，增加血流速度，改善心肌血供。其对血小板聚集也可起到抑制作用，能改善缺血心肌的血流灌注。替罗非班与地尔硫 在PCI 冠脉内应用均有报道，但关于二者联合使用的相关报道较少。

TIMI 血流分级能反映患者的心外膜血流灌注，TMPG 分级以及cTFC 帧数则能反映冠脉微血管血流灌注情况［16］。本研究通过对比两组患者PCI 前后TIMI 血流分级与TMPG 分级，得出观察组PCI术后TIMI 3 级的比例可达到90.00%，TMPG 3 级的比例高达92.22%，高于对照组PCI 术后TIMI 3级的比例（66.67%）和TMPG 3 级的比例（72.22%）。且 观 察 组PCI 术 后 即 刻cTFC 为（22.74±5.22）帧，低于对照组。STEMI 患者心电图ST 段回落表明损伤的心肌得到恢复，抬高的ST 段完全回落至基线水平，提示心肌再灌注成功。本研究中，观察组的ST 段完全回落率可达97.78%，而对照组为85.56%，观察组高于对照组。上述结果表明，急诊PCI 过程中于冠脉内应用地尔硫 联合替罗非班，能有效改善STEMI 患者心肌灌注效果，可能是地尔硫 联合替罗非班能发挥协同作用，冠脉内注射能迅速增加局部血药浓度，起到更明显的抗血小板聚集作用，改善心肌血流灌注与心肌微循环。同时，本研究中观察组PCI 术后无复流率为1.11%，明显低于单用替罗非班组（7.78%）。心肌酶谱是反映心肌损伤程度的重要指标，发生心肌梗死或行心脏手术治疗均可导致心肌细胞损害，造成心肌酶谱水平异常升高［17］。本研究结果显示，两组患者PCI 术后7 天血清LDH、CK 和CK-MB 水平均较术前降低，均以观察组的下降更为显著。提示冠脉内应用地尔硫 联合替罗非班相对于单用替罗非班能更有效地降低STEMI 患者急诊PCI 术后心肌酶谱水平，减轻心肌损害程度。其原因在于联合用药能进一步改善患者心肌灌注水平与心肌微循环，减少心肌缺血性损伤。本研究通过对两组患者进行6 个月的随访发现，观察组MACE 发生率（5.56%）低于对照组（17.78%）。提示冠脉内应用地尔硫 联合替罗非班能有效减少STEMI 患者急诊PCI 术后MACE的发生，其原因可能是地尔硫 能抑制钙离子内流，改善心肌细胞钙超载状态，可以起到保护心肌作用。

综上所述，于冠脉内应用地尔硫 联合替罗非班相对于单用替罗非班能更有效地改善STEMI 患者急诊PCI 术后的心肌灌注水平，减少无复流现象的发生，且患者的心肌酶谱水平更低，心肌损害更轻，术后MACE 发生率更低，患者预后更好。本研究为单中心、小样本的单盲随机对照临床试验，样本量相对较少，仍有一些局限与不足。且PCI 术后随访6 个月，相对较短。未来还需要更多高质量、大样本、多中心的双盲随机对照临床试验对本研究的结果与结论加以验证和补充，为临床上急诊PCI 冠脉内应用地尔硫 联合替罗非班治疗STEMI 提供参考依据。