动物试验会取消吗？

欣宇

2022年7月21日，美国救援人员救助四千只小猎犬，使其脱离实验犬身份

对动物进行候选药物的测试，不再是美国人体试验前的必要一步—去年年底，美国总统拜登签署《综合拨款法案》，新药上市将面临变革：药物人体试验前，不再强制要求进行动物试验。

有业内人士认为，这将有助于减少实验动物不必要的痛苦和死亡，也将推动新药更快上市。但也有相关从业者提出，就目前的技术而言，部分新药的临床前试验，很难找到比实验动物更有效的试验对象，例如免疫检查点抗体药，需要试验体具有免疫功能，这是目前类器官或者器官芯片难以替代的；但该人士同时提出，类器官或器官芯片等用于临床前试验，是未来的发展趋势。

“普通小鼠几十元（人民币）一只，基因工程小鼠上千美元一只的都有。一种新药的研发测试，可能需要几百只小鼠。”从事新药临床前试验工作的周鸣这样告诉《看世界》。

在周鸣看来，目前技术下，实验动物的作用还是很难被替代：“免疫检查点抗体药需要试验对象有免疫功能（存在免疫系统），类器官则主要是复杂的多细胞结构，难以评价这种利用免疫系统起作用的药物的药效。”

新药从研发开始，需要一路“过关斩将”，一般在候选药研发、临床前研究后，需经历三期临床试验，然后再审批上市，上市后还要进行第四期临床试验，也就是上市后监测。

食蟹猴

动物试验中有效的药物，有92%在临床试验中失败。

在临床前研究阶段，实验动物发挥着重要的作用。“新药‘上临床’前，至少要经过啮齿动物和大动物两种不同模型的筛选，小鼠之后一般用灵长类动物，但因为灵长类实验动物成本较高，有些企业也会在中间加一轮其他大动物的试验，这并没有强制要求。”周鸣说。

其中，小鼠试验用于早期药物筛选阶段，用来测试药效，而到了灵长类动物（猴子）这一步的试验，基本为安全评价，“因为（猴子）更像人”。

与小鼠相比，实验猴的价格要高得多。公开资料显示，近年来，食蟹猴价格从不到1.5万元人民币，涨到了18万余元。最近价格有所下降，但仍在10万元以上。据媒体报道，约有70%到80%的生物药临床前试验，会用到实验猴，如果做毒理实验加上药物代谢试验，需要60只左右的实验猴。

“猴子更像人”，这也是当美国新药上市改革法案发布后，许多人提有异议的根据—非动物试验方法，无法识别到药物可能给人类带来的所有风险。候选药物虽然可以在类器官或器官芯片上，测试对器官细胞的影响，但难以看到是否会对其他器官或者身体系统产生损坏。

周鸣告诉《看世界》，模型的应用存在局限性，虽然现在类器官不能完全替代实验动物，但类器官或器官芯片等用于临床前试验，是未来的发展趋势。

另外一种声音同时认为，即使是“像”，人和其他动物也有很大不同。20世纪60年代发生的“反应停”惨剧，就是最为典型的例子：具有镇痛作用的沙利度胺，被用来缓解孕妇孕吐，因宣称无副作用，这种被称作“反应停”的药品，连广告语都称是“孕妇的理想选择”，并一度在欧洲、拉丁美洲、澳大利亚等地区风靡。

孕妇服用“反应停”后的代价却是惨痛的。世界范围内，1万余名畸形婴儿出生，他们没有手臂和腿，或是手脚与身体相连，形似海豹，被称为“海豹畸形儿”；此外，还有相当数量的婴儿胎死腹中。

然而，“反應停”上市前，在老鼠、兔子和狗身上的动物试验，并没有发现明显的副作用。有研究人员认为，这些动物服药时间并非“反应停”作用的敏感时间；此外，也有不同种属动物对“反应停”致畸作用反应不同的缘故—美国食品药物管理局（FDA）更有数据显示，动物试验中有效的药物，有92%在临床试验中失败。

世界范围内，实验动物用以科学试验，必须符合3R原则，即替代（replacement）、减少（reduction）与精致化（refinement）。而FDA取消新药强制动物试验的法案，让替代方法逐步进入新药开发领域。有相关人士认为该法案对人类、动物和工业来说是共赢。

美国医药法制化发展集中于近100年间。首个医药法规《纯净食品和药品法案》于1906年6月30日在西奥多·罗斯福总统签署后生效：这一法案主要禁止商品贴假商标，禁止在美国国内制造和运输掺假食品和药品，然而对于新药上市前的试验未有提及。

美国对动物试验的规定可以追溯到85年前。1938年，《食品、药品和化妆品法》由富兰克林·罗斯福总统签字生效。该法案规定，新药上市前必须进行动物试验，向FDA提供安全性证明，并且经过审查后方可合法上市。

受“反应停”惨剧影响，美国加强新药上市监管的讨论愈加激烈。1962年，《科沃夫-哈里斯修正案》迅速通过。此前，以国会议员科沃夫为代表的改革派便提出，新药上市前，在审查安全性的同时，还要确保药品的有效性。《科沃夫-哈里斯修正案》则明确要求，在新药上市前，药企必须提供经临床试验的药物安全性和有效性证明。

如今，FDA该改革法案，将原文中“临床前试验（包括动物试验）”的表述替代为非临床试验，也就是说，对于新药而言，动物试验不再是强制要求。

实验动物的替代方案具体是什么？其中，类器官和类器官芯片呼声最高。

类器官，顾名思义，是使用成体干细胞或者多能干细胞培养的组织类似物，可以很大程度保持来源器官组织的特性和空间结构，在解剖学和生理功能上，更接近体内的器官。

这些替代方案短期内不足以完全替代动物试验。

有了特定器官细胞制造的类器官，可以针对性地测试特定药物。但有发育生物学家表示，尽管类器官相较于实验动物更易控制，得以解决种属差异问题，但需要知道，器官组成的生态系统，总体功能超过部分器官的综合，因此，类器官的网络化、整体构成表征人体系统的综合运作，是未来进一步的发展方向。

器官芯片则是通过干细胞、生物材料、纳米加工等技术加工融合，将器官的重要组织构建成循环系统，模拟体内器官的功能，这是一种微流体模型：芯片上有空心通道，通道中有器官活细胞和组织，液体流过通道，来模拟血液流过血管，液体在组织中，流动模拟器官的运作状态。

肝脏负责分解药物，是故，药物的损伤通常出现在肝脏。以肝脏芯片为例，其可以准确模拟肝脏器官微环境、肝脏疾病发病机理等，当试验药物损害芯片中的细胞时，芯片便会发出警告。但需要注意的是，人体结构复杂又精密，部分生理结构在器官芯片中未有涉及；同时，其内部环境的构建也有一定的技术限制。

太平洋证券行业研究报告认为，以计算机模型的方式替代真实试验数据，目前仍缺乏强信服力的支撑。而在类器官相关领域，同细胞实验一样，器官芯片依旧缺乏在系统层面（即在器官之上的层级）的实验数据支撑，这些替代方案短期内不足以完全替代动物试验。

對实验动物而言，FDA改革法案的生效，并非带来“忽如一夜春风来”的变化，但它切实为临床前试验带来更多的契机，为缩短新药上市时间、降低成本创造更多可能，这些与科学技术发展密不可分。未来实验动物会被替代吗？或许正如上述人士所说的，类器官或器官芯片，将是未来的发展趋势。

（文中周鸣为化名）

责任编辑吴阳煜 wyy@nfcmag.com