左乙拉西坦、拉莫三嗪与卡马西平治疗成年人局灶性癫痫的效果及安全性比较

孟玉静,赵菊萍,曹晓庆,潘琦玲

癫痫是一种表现为反复癫痫样发作的慢性脑部疾病,脑部神经元高度同步化异常放电是该疾病发生的主要原因,突然间癫痫发作是其主要临床表现。据统计显示,我国癫痫发病率可达5.0‰～7.0‰,其中局灶性癫痫是成年人最常见的类型[1-2]。目前药物是临床治疗该疾病的首选方式。既往研究表明,约70%的患者通过药物治疗后能够达到无癫痫发作[3]。卡马西平是临床治疗局灶性癫痫的首选一线药物,其通过抑制Na+通道,从而抑制癫痫病灶及其周围神经元的放电和扩散,达到抗癫痫作用。左乙拉西坦和拉莫三嗪是新型抗癫痫药物。左乙拉西坦通过作用于突触囊泡蛋白,对突发放电的神经元进行抑制,以此达到抗癫痫的作用;拉莫三嗪通过抑制电刺激所导致的惊厥,缩短病灶、皮质和海马区兴奋后的放电时间,发挥抗癫痫作用。上述3种药物在临床中均取得了较为广泛的应用,但是由于3种药物理化性质的差异,在不良反应发生及表现亦存在差异[4]。现比较左乙拉西坦、拉莫三嗪与卡马西平治疗成年人局灶性癫痫的效果及安全性,报道如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择标准 纳入标准:(1)符合局灶性癫痫的诊断标准[5];(2)年龄18～70岁;(3)首次确诊;(4)就诊前至少有一次发作。排除标准:(1)伴有严重肝、肾功能不全者;(2)伴有其他神经系统疾病者;(3)近期服用过抗癫痫药物者;(4)对本研究所用药物过敏者;(5)依从性差者。

1.2 临床资料 根据病例选择标准,将金昌市人民医院2018年1月—2021年4月收治的96例局灶性癫痫患者作为研究对象,按照随机数字表法分为A组、B组、C组,每组32例。A组:男18例,女14例;年龄20～70(54.17±10.52)岁;发作频率5～13(8.71±2.21)次/月;体质指数(BMI)19～25(23.01±174)kg/m2;文化程度:小学3例,初中15例,高中10例,大学及以上4例。B组:男20例,女12例;年龄20～68(53.54±10.43)岁;发作频率6～12(8.63±2.28)次/月;BMI 19～25(22.34±1.98)kg/m2;文化程度:小学5例,初中11例,高中12例,大学及以上4例。C组:男19例,女13例;年龄21～68(57.98±10.27)岁;发作频率5～12(8.57±2.14)次/月;BMI 20～26(23.15±10.69)kg/m2;文化程度:小学5例,初中10例,高中11例,大学及以上6例。A组、B组、C组患者性别、年龄、BMI以及文化程度比较,差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。

1.3 治疗方法 A组予以左乙拉西坦片(浙江京新药业股份有限公司生产,国药准字H20143178,规格:0.25 g/片)起始剂量500～1 000 mg/d,1次/d,最大剂量为3 000 mg/d。B组予以拉莫三嗪片(GlaxoSmithKline Pharmaceuticals S.A.生产,国药准字H20160513,规格:50 mg/片)初始剂量100 mg/次,1次/d,最大剂量为400 mg/d。C组予以卡马西平片(上海复旦复华药业有限公司生产,国药准字H31021366,规格:0.1 g/片)0.3 g/次,3次/d,最大剂量为600～900 mg/d。A组、B组和C组均持续治疗12个月。

1.4 观察指标与方法 (1)用药情况:治疗结束后,统计A组、B组和C组患者首次发作和药物保留时间以及保留率。药物维持剂量后到首次癫痫发作的时间为首次发作时间。(2)无癫痫发作率:统计2组患者治疗期间无癫痫发作的例数。(3)不良反应发生率:治疗结束后,统计A组、B组和C组患者焦躁、易怒、皮疹、头晕、嗜睡以及恶心呕吐的发生率。

1.5 临床疗效判定标准 控制:治疗期间癫痫未发作;显效:癫痫发作频率减少≥75%;有效:发作频率减少50%～74%;无效:发作频率减少<50%,或症状加重[6]。总有效率=(控制例数+显效例数+有效例数)/总例数×100%。

2 结 果

2.1 治疗效果比较 A组、B组和C组总有效率分别为87.50%、87.50%、90.63%,组间比较,差异无统计学意义(χ2=0.205,P=0.902),见表1。

表1 A组、B组和C组患者治疗效果比较 [例(%)]

2.2 用药情况比较 A、B、C组首次发作时间分别为(45.34±11.67)d、(187.64±32.74)d、(80.34±19.83)d,3组比较差异有统计学意义(F=8.971,P=0.012),其中B组首次发作时间长于A组和C组(t/P=23.159/<0.001、15.858/<0.001)。

2.3 无癫痫发作率比较 治疗1、3、5、9、12个月后,3组无癫痫发作率比较,差异无统计学意义(P>0.05),见表2。

表2 A组、B组和C组患者无癫痫发作率比较 [例(%)]

2.4 不良反应发生率比较 3组不良反应总发生率比较,差异有统计学意义(χ2=9.007,P=0.011)。A组、B组不良反应总发生率低于C组(χ2/P=6.564/0.010、4.730/0.030),见表3。

表3 A组、B组和C组患者不良反应发生率比较 [例(%)]

3 讨 论

局灶性癫痫是指局部病灶引起大脑放电而出现部分性发作症状的癫痫,以运动障碍、一侧肢体抽搐和感觉障碍为主要表现。目前通过药物改善临床症状、控制癫痫发作是临床治疗该疾病的主要方式[7]。卡马西平是临床治疗癫痫的一线药物,其通过抑制Na+通道,抑制癫痫病灶及其周围神经元的放电和扩散,从而减少癫痫发作。卡马西平虽为治疗局灶性癫痫的一线药物,但是该药物产生的嗜睡、头晕、共济失调、皮疹等不良反应也不容忽视[8]。随着医疗事业的发展,新型抗癫痫药物拉莫三嗪和左乙拉西坦在临床也得以广泛适应。拉莫三嗪不仅可阻断神经元表面的电压依赖性Ca2+通道以及Na+通道,还能够抑制谷氨酸的释放,进一步增强其对Ca2+以及Na+通道的抑制作用,对病灶周围神经元的放电和扩散进行抑制,以此达到治疗目的;左乙拉西坦是一种吡咯烷酮衍生物,具有较高的生物利用度。药物疗效和不良反应关系着癫痫患者的临床治疗效果,但目前关于3种药物药效的比较报道较少,因此本研究以此为基础探讨3种药物对成年人局灶性癫痫患者的效果以及安全性,从而为临床治疗提供能参考依据。

本研究中A组、B组和C组治疗总有效率及治疗1、3、5、9、12个月无癫痫发作率间无统计学差异,说明左乙拉西坦、拉莫三嗪、卡马西平在局灶性癫痫患者的治疗中疗效相当。拉莫三嗪属于苯三嗪衍生物,首先是通过抑制电压依赖性Ⅱa型Na+通道,稳定细胞膜,抑制神经元异常放电;其次稳定突触前膜,抑制谷氨酸等兴奋性神经递质的释放,最后抑制电压门控性Ca2+通道,从而发挥抗癫痫作用。卡马西平可稳定细胞膜,因其降低神经元细胞膜对Na+和Ca2+的通透性达到降低细胞的兴奋性而延长不应期。也可通过抑制多突触反应,对突触部位的强直后期进行强化抑制,限制致痫灶异常放电而发挥增强抗癫痫的作用。左乙拉西坦通过结合突触囊泡蛋白2A调控突触电流以及神经递质的释放,同时具有易溶解以及高渗透性的优势,且生物利用度高,呈线性代谢,因此血药浓度的维持性更好,药物在体内起作用的效果更好,因此对癫痫的发作具有较好的预防效果。既往研究表明,3种药物治疗局灶性癫痫均可取得较好的效果[9]。

首次发作时间是使用维持剂量后癫痫发作的时间,可反映癫痫发作预防效果。B组首次发作时间长于A组和C组,说明拉莫三嗪可更好地预防癫痫发作。可能的原因分析如下:拉莫三嗪是一种低肝脏摄取药,极少经肾脏排出,同时拉莫三嗪口服后吸收好,不受进食影响,在肠道内可迅速被完全吸收,生物利用度高,t1/2较长,没有明显的首过代谢,药动学呈线性,对肝药酶的诱导作用及自身诱导作用较小,因此可持续地发挥抗癫痫作用,故可延长癫痫的首次发作时间[10]。卡马西平通过阻断突触前Na+通道和动作电位发放而发挥抗癫痫作用,但是该药物因患者间的个体差异,以及口服吸收慢,生物利用度低,加之自身代谢差异较大,因此血药浓度不稳定,故对预防癫痫发作的效果较差[11],本研究结果与林旭等[12]在新型抗癫痫药物治疗保留率及长期耐受性的研究结果一致。

本研究中A组、B组不良反应总发生率低于C组,说明相较于卡马西平,左乙拉西坦、拉莫三嗪的不良反应更为明显。可能的原因是焦躁以及易怒为左乙拉西坦常见的不良反应,停药后均可消失。皮疹是拉莫三嗪最为明显的不良反应,在接受该药物治疗的患者中有8%～10%的患者会出现皮疹,但是停药后皮疹均可消失。头晕、嗜睡、恶心呕吐及皮疹为卡马西平较为常见的不良反应,但是皮疹在治疗过程中难以减轻,而王卫星等[13]的研究中也得出相似结论。

综上所述,左乙拉西坦、拉莫三嗪、卡马西平治疗成年人局灶性癫痫的效果相当,但是左乙拉西坦和拉莫三嗪的不良反应发生率低,而拉莫三嗪可延长首次发作时间。但是由于本研究所纳入样本量较小且所纳入样本均来自于同一中心,可能会出现结果的偏倚性,属本研究的不足。此不足提示在日后的研究中可扩大样本量进行多中心研究,从而为临床提供更具有价值的研究结果。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突。