大剂量骨化三醇治疗血液透析继发性甲状旁腺功能亢进的临床效果

高东丽,高丽萍,孙文铸

血液透析患者极易并发继发性甲状旁腺功能亢进(SHPT),SHPT通常表现为持续升高的全段甲状旁腺素(iPTH)、高磷血症、低钙血症及组织形态学上的甲状旁腺腺体增大,长期不被控制的iPTH持续升高甚至会导致甲状旁腺出现瘤样增生;SHPT不但会引发患者出现肾性骨病、引起钙磷代谢难以控制在正常范围,导致血管钙化,还会导致皮肤瘙痒、贫血及血压难以纠正等相关问题。国内外相关研究表明,骨化三醇可抑制iPTH的分泌,减少血管钙化的出现,但临床上使用一般剂量骨化三醇对SHPT治疗效果不明显[1-3]。本研究观察大剂量骨化三醇治疗血液透析SHPT患者的临床效果,为临床提供理论参考,现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2020年1月—2021年1月于广东省深圳市前海蛇口自贸区医院行血液透析SHPT患者40例,根据随机数字表法分为观察组和对照组各20例。观察组患者男12例,女8例;年龄32～75(55.15±7.32)岁;原发疾病:慢性肾小球病变13例,糖尿病肾病6例,原因不明1例。对照组患者男11例,女9例;年龄33～74(54.32±7.14)岁;原发疾病类型:慢性肾小球病变12例,糖尿病肾病7例,原因不明1例。2组患者临床资料比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会批准。

1.2 纳入及排除标准[4-5]纳入标准:(1)接受规律血液透析治疗3个月以上,透析频次为每周3次,每次4 h,治疗前iPTH水平在300～1 600 pg/ml,且经临床确诊为SHPT患者,符合中华医学会制定的诊断标准;(2)未合并恶性肿瘤疾病者;(3)血清钙(Ca)<2.5 mmol/L,血磷(P)<2.2 mmol/L;(4)自愿参与,签署知情同意书;(5)临床资料完整。排除标准:(1)彩色超声检查见甲状旁腺瘤样病变者;(2)伴有严重心脑血管疾病患者;(3)严重感染者;(4)肝功能异常患者;(5)精神异常患者;(6)对本研究药品过敏者。

1.3 治疗方法 2组患者均接受血液透析治疗,每周12 h,对照组患者予骨化三醇注射液(上海雅培制药有限公司生产)0.25 μg通过静脉导管推注,每天1次。观察组患者则予大剂量骨化三醇治疗:iPTH 300～500 pg/ml者1 μg,每周2次;iPTH 500～1 000 pg/ml者2 μg,每周2次;iPTH水平≥1 000 pg/ml者4 μg,每周2次,观察组患者均在透析结束当晚用药,每周2次。治疗2～4周后,若iPTH较前无明显下降,每2～4周增加原来剂量的1/4～1/2;若iPTH下降至300 pg/ml以下,则减少原剂量的1/4～1/2。1个月为1个疗程,2组均进行3个疗程的治疗。

1.4 观察指标与方法 比较2组临床疗效,治疗前后甲状旁腺体积、甲状腺功能(iPTH、血钙、血磷、钙磷乘积)变化及不良反应(恶心呕吐、注射部位疼痛、皮肤瘙痒及四肢无力等)。

(1)采用彩色多普勒超声检查甲状旁腺体积。(2)于清晨空腹状态下采集患者静脉血5 ml,EDTA抗凝管保存,经15 000 r/min离心处理后分离上层血清,保存于-30 ℃的冰箱中及时送检。经全自动生化分析仪(SF3600),经ELISA法检测甲状腺功能,试剂盒购自北京美联生物有限公司。

1.5 疗效评价标准[6]显效:患者血清iPTH较治疗前下降>75%;有效:患者血清iPTH较治疗前下降30%～75%;无效:患者血清iPTH较治疗前下降<30%或iPTH上升。总有效率=(显效+有效)/总例数×100%。

2 结 果

2.1 临床疗效比较 观察组治疗总有效率为90.00%,高于对照组的50.00%,差异有统计学意义(χ2=7.619,P=0.006),见表1。

表1 对照组与观察组患者临床疗效比较 [例(%)]

2.2 治疗前后甲状旁腺体积比较 治疗前,2组患者甲状旁腺体积比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗3个疗程后,2组患者甲状旁腺体积较治疗前均缩小,且观察组小于对照组,差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01),见表2。

表2 对照组与观察组患者治疗前后甲状旁腺体积比较

2.3 治疗前后甲状腺功能指标比较 治疗前,2组患者iPTH、血钙、血磷水平及钙磷乘积比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗3个疗程后,2组患者iPTH水平较治疗前均降低,且观察组低于对照组,差异均有统计学意义(P<0.01),2组血钙、血磷水平及钙磷乘积治疗前后比较差异无统计学意义(P>0.05),见表3。

表3 对照组与观察组患者治疗前后甲状腺功能指标比较

2.4 不良反应比较 观察组与对照组患者不良反应总发生率比较差异无统计学意义(20.00% vs.25.00%,χ2=0.143,P=0.705),见表4。

表4 对照组与观察组患者不良反应比较 [例(%)]

3 讨 论

随着我国医疗条件的提高,慢性肾脏病(CKD)患者可进行血液透析治疗,因而血液透析患者数量也随之增多,SHPT作为CKD患者的常见并发症,会影响患者的生活质量。由于肾小球滤过功能减退,肾脏排磷下降,导致体内钙磷代谢出现异常,进一步出现低钙血症,低钙血症引起对iPTH的反馈抑制下降,最终使PTH mRNA表达增加,进而导致PTH的合成及分泌增多,甲状旁腺细胞增生[7]。SHPT患者会出现骨质疏松、骨折、骨骼疼痛、皮肤瘙痒、肌肉疼痛、贫血难以纠正及血压难以控制等常见问题,并且过高的iPTH也会导致CKD患者体内微炎性反应状态的产生[8];常规血液透析难以清除过多的iPTH,外科甲状旁腺全切及次全切除术不但会给患者带来沉重的经济负担及身体创伤,还会造成永久性甲状旁腺功能减退,导致低转换性肾性骨病等一系列并发症,故此使用药物治疗SHPT仍是主要手段。SHPT易使患者出现心血管疾病、神经系统病变等严重并发症,导致患者生活质量明显下降[9]。目前,SHPT的发病机制并不明确,但从临床相关研究报道显示,其发生可能与低钙血症、高磷血症、肾脏1,25-(OH)2D3合成障碍有关[10]。近年来,随着人口老龄化趋势的加剧,再加上人们生活、工作等方式的改变,SHPT的发生率逐年升高,已经严重威胁人们的健康乃至生命安全,已引起了全社会的广泛关注,因此必须积极采取有效措施加以防治。

骨化三醇直接作用于甲状旁腺,抑制甲状旁腺细胞增生,抑制iPTH的合成与分泌,促进小肠对钙的吸收,提高血钙水平,血钙升高可反馈抑制iPTH的分泌。但目前临床对骨化三醇治疗SHPT有关剂量的选择和使用存在一定的争议。有研究表明,骨化三醇大剂量冲击治疗SHPT较常规剂量治疗效果更好,尤其是中重度SHPT患者[11-12]。本研究采用不同剂量骨化三醇治疗血液透析SHPT患者,结果显示,观察组治疗总有效率高于对照组,同时甲状腺体积也明显小于对照组,表明骨化三醇大剂量冲击治疗的疗效优于常规剂量治疗。进一步对各项甲状腺功能指标进行分析,结果显示,观察组治疗后血清iPTH水平明显低于对照组,表明大剂量骨化三醇冲击治疗,对iPTH水平的改善效果更佳。分析原因,可能是因为使用骨化三醇大剂量冲击治疗可使血液中1,25-(OH)2D3药物浓度快速升高至峰浓度,因为SHPT患者体内甲状旁腺腺体组织中的维生素D受体合成数目减少,故其对常规剂量骨化三醇治疗敏感性降低,只有骨化三醇达到一定的血药浓度才能促进甲状旁腺对1,25-(OH)2D3摄取增多,从而更好地抑制iPTH的产生[13]。故与常规剂量骨化三醇比较,使用骨化三醇大剂量冲击治疗更能有效抑制iPTH的分泌水平,而且减少患者服药次数,提高患者的依从性[14]。安全性是药物治疗时必须考虑的一项内容,减少不良反应的发生,是提升安全性的必然要求。本研究中,观察组和对照组不良反应总发生率比较差异无统计学意义,提示无论是哪种剂量的骨化三醇治疗,不良反应均较少,说明该药治疗有较高的安全保障。当然,本研究也存在一定的不足,如纳入样本数量少,偏少的样本数量可能会影响数据的准确性和可靠性,因此需要日后增加样本量深入探究。

综上所述,大剂量骨化三醇冲击治疗血液透析SHPT患者的疗效确切,较常规剂量骨化三醇可有效缩小甲状旁腺体积,降低iPTH水平,且安全性高,值得推广应用。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突。