金黄色葡萄球菌所致尿脓毒症1例的抗感染药物选择及用药体会

李另另,乔伟振,蔡思慧,周薇,张渊

患者,男,55岁,因左腰部酸胀伴发热于2019年9月9日入院就诊。患者20 d前出现发热,最高体温38.5 ℃,伴左腰部酸胀不适,患者自行口服退烧药可降至正常。入院检查：体温37.8 ℃,左肾区叩击痛阳性。实验室血常规检查：白细胞(WBC)计数26.547×109/L,中性粒细胞占比(N%)87.3%,C反应蛋白(CRP)195.6 mg/L;肾功能指标：尿素氮(BUN)16.6 mmol/L、肌酐(Cr)311.2 μmol/L。尿常规：红细胞：32.50/μl、白细胞：11 638.3/μl、尿潜血阳性、尿胆原阳性。泌尿系彩超提示左肾集合系统分离7 mm,左输尿管上段扩张伴结石。腹部CT提示左输尿管上段结石,继发上泌尿系积水扩张,左肾体积增大,肾实质密度欠均匀,肾周渗出性改变,右肾结石。患者既往有糖尿病史,未使用药物控制血糖,未监测血糖。入院诊断：(1)泌尿道结石合并感染;(2)2型糖尿病。

患者转入ICU第1天予哌拉西林他唑巴坦(4.5 g静脉滴注,每天3次)抗感染,仍有发热,体温最高39.1 ℃,氧饱和度进行性下降,最低为83.1%,考虑梗阻导致感染,行左侧肾盂穿刺造瘘引流。泌尿系彩超提示左肾集合系统分离较前增大,X线胸片提示肺部感染加重,予亚胺培南西司他丁(0.5 g静脉滴注,每天4次)抗感染。入ICU第3天,患者左肾叩击痛阳性,体温38.0 ℃,WBC计数31.879×109/L,N% 89.8%,CRP 132.6 mg/L,PCT 3.18 ng/ml,Cr 111.9 μmol/L,BUN 10.5 mmol/L。入ICU第4天,患者出现氧合下降,血压下降,最低80/60 mmHg,行气管插管呼吸机辅助通气。尿脓液培养检出金黄色葡萄球菌,对万古霉素等敏感,予万古霉素(0.5 g静脉滴注,每天3次)抗感染。ICU第5天,患者双肾无叩击痛,体温37.8 ℃,WBC计数21.53×109/L,N% 86.3%,CRP 121.5 mg/L,PCT 1.33 ng/ml,Cr 92.0 μmol/L,BUN 9.9 mmol/L;查胸片、泌尿系彩色超声提示感染未加重,停用亚胺培南西司他丁,改用哌拉西林他唑巴坦(4.5 g静脉滴注,每天3次)抗感染。ICU第7天,患者体温38.4 ℃,WBC计数15.02×109/L,N% 82.8%,CRP 77.1 mg/L;尿液检查显示红细胞13 529.5/μl、白细胞365.5/μl、蛋白质阳性(+)、病理性管型检查阳性;血培养检出金黄色葡萄球菌。脓液、血液培养均为甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌(MSSA),临床药师建议将万古霉素改为头孢唑啉,但医师担心金黄色葡萄球菌可能会产生耐药,未采纳该建议。ICU第12天,患者体温37.7 ℃,WBC计数12.85×109/L,N% 81.4%,CRP 70.8 mg/L,尿液检查白细胞973.60/μl、红细胞68 211.10/μl、潜血阳性(+++)、蛋白质阳性(++)。临床药师再次建议将万古霉素为头孢唑林(2 g静脉滴注,每天3次),医师采纳。ICU第19天,患者双肾区无叩击痛,体温36.8 ℃,WBC计数11.48×109/L,N% 76.8%,CRP 38.8 mg/L;尿液检查白细胞36.70/μl,潜血阳性,停用头孢唑啉。入院第23天,患者体温连续正常9 d后出院。

本例患者社区发病,入院后立即送检脓液和血培养,入ICU第4天、第7天,脓液和血培养均检出金黄色葡萄球菌。判断金黄色葡萄球菌是否是致病菌主要从4方面分析：(1)患者是否有金黄色葡萄球菌感染的危险因素：患者2型糖尿病,具有金黄色葡萄球菌感染的危险因素。在一项大型病例对照研究中,Smit等[5]发现糖尿病患者感染社区获得性金黄色葡萄球菌的几率较非糖尿病患者显著增高,校正比值比为2.8。Bassetti等[6]发现糖尿病明显增加了社区获得性金黄色葡萄球菌感染的风险,相对危险度为10.6。糖尿病患者金黄色葡萄球菌检出率增高可能与患者体内高血糖状态会抑制中性粒细胞,使其趋化性、黏附和细胞内杀伤功能受损有关[7-9]。(2)样本是否可靠：该患者脓性液、血培养均检出金黄色葡萄球菌,2次培养一致,且为凝固酶阳性葡萄球菌,血液样本假阳性几率低。(3)现有临床表现与培养菌感染特点是否一致：患者有高热、全身乏力等症状;WBC、N%、CRP及PCT均升高,与金黄色葡萄球菌感染特点一致。(4)针对金黄色葡萄球菌,目标治疗是否有效：头孢唑啉应用4 d后,患者WBC计数、N%及PCT降至正常,CRP明显下降,体温恢复正常,感染得到控制。

尿脓毒症一旦明确病原菌应立即缩窄抗菌谱,从经验性抗菌治疗转为目标病原菌治疗[2]。《热病(48版)》和《国家抗微生物治疗指南(第2版)》推荐MSSA首选头孢唑啉、萘夫西林或苯唑西林[10-11]。该患者初始选择万古霉素进行抗MSSA治疗,但万古霉素较抗MSSA一线药物效果差。Eljaaly等[12]对接受万古霉素治疗的MSSA患者和接受头孢唑啉治疗的患者进行对比研究,发现应用头孢唑啉的患者感染复发率更低(相对危险度为0.386,95%CI：0.155～0.963),病死率更低(相对危险度为0.473,95%CI：0.253～0.883)。McDanel等[13]发现与万古霉素相比,接受头孢唑林或抗葡萄球菌青霉素治疗的患者死亡风险下降(风险比率为0.57,95%CI：0.46～0.71)。在一线抗MSSA药物中,头孢唑啉具有优势。在一项包括3 167例患者的多中心研究中,有1 163例(37%)患者接受了头孢唑啉的明确治疗。与奈夫西林和苯唑西林相比,接受头孢唑啉的患者死亡风险、复发性感染率及不良反应发生率均更低[14]。Twilla等[15]对277例MSSA患者的抗感染方案进行对比研究,发现头孢唑啉组临床治愈率为93.4%,奈夫西林组临床治愈率为83.3%。应用头孢唑啉可减轻患者和医护人员的负担,主要体现在两方面：头孢唑林剂量用药频次较少,而奈夫西林和苯唑西林剂量用药频次更高、给药更复杂;头孢唑林的经济性更好,有更高的成本效益。

在治疗过程中,敏感的金黄色葡萄球菌可能产生耐药,这主要是因为金黄色葡萄球菌易变异,导致SCCmec元件所携带的甲氧西林抗性基因mecA基因开始活跃表达,其表达产物与青霉素结合蛋白PBP2α而产生耐药[16-19]。因此金黄色葡萄球菌尿脓毒症,首先应判断是MSSA还是MRSA。临床药师建议治疗过程中注意复查脓液和血培养结果,为是否需要调整药物提供依据。患者入院第7天、第9天,复查血培养仍为MSSA,未出现变异。在抗菌药物的选择上,确定头孢唑啉抗MSSA具有优势,且头孢唑啉能提高患者依从性、减轻患者经济负担。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突。