丙戊酸钠缓释片诱发急性胰腺炎1例药学监护

宋秋烨,韩赟

急性胰腺炎是一种以腹痛和血液胰酶水平升高为特点的胰腺炎性疾病。常见的病因有胆石、酒精、高三酰甘油血症等,药物引起的胰腺炎很少见。笔者以1例癫痫患者口服丙戊酸钠缓释片诱发急性胰腺炎的药学监护为例,介绍临床中药师通过参与医师中西医结合治疗方案的制定,对患者进行全程中西药学监护,现报道如下。

1 病例资料

患者,女,53岁,主因“上腹疼痛5 h”于2019年5月23日入院。查体：T 38.1 ℃,HR 90 次/min,R 18 次/min,BP 134/86 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。神志清楚,精神尚可,皮肤黏膜无黄染,舌淡红,苔薄黄腻,脉滑。腹平软,上腹部可见一长约20 cm纵行陈旧性手术瘢痕,上腹压痛明显,余腹部无压痛,腹部无反跳痛,腹部未触及包块,肝脾肋下未触及,墨菲(Murphy)征阴性,移动性浊音阴性,肠鸣音正常,双肾区无明显叩击痛。我院急诊科查血常规：白细胞计数(WBC) 11.21×109/L,中性粒细胞百分比(NE%)75.1%,淋巴细胞百分比(LY%)20.0%,超敏C反应蛋白(hs-CRP)4 mg/L,血清脂肪酶(LPS)5 645.0 U/L,血清淀粉酶(AMS)553 U/L。腹部CT平扫：急性胰腺炎,建议治疗后复查;重度脂肪肝、胃及胰腺术后改变;左肾囊肿可能。心电图：正常心电图。既往有“高血压”病史12年,口服“厄贝沙坦氢氯噻嗪150 mg每天1次、苯磺酸左氨氯地平片2.5 mg每天1次”降压,血压控制尚可。有“癫痫”病史2年,口服“丙戊酸钠缓释片0.5 g每天2次”。否认糖尿病、冠心病、关节炎等慢性疾病史。2015年因“胰腺黏液性囊腺瘤”行“胰腺黏液性囊腺瘤切除术+胃部分切除术+十二指肠部分切除术”,具体不详,2016年因“腹壁切口疝”行手术治疗,否认过敏史。中医诊断：腹痛,湿热壅滞证;西医诊断：1.急性胰腺炎,2.高血压病,3.癫痫。

入院后完善相关检查,复查血常规+生化：WBC 10.88×109/L,NE% 68.8%,LY% 26.8%,LPS 500.0 U/L,AMS 245.9 U/L,hs-CRP 64.23 mg/L,降钙素原(PCT)0.458 ng/ml。肝功能、血脂、甲状腺功能、肿瘤9项、免疫球蛋白系列、凝血指标均无异常。入院后予以禁食,生长抑素3 mg+0.9%氯化钠注射液250 ml静脉滴注,每12小时1次抑制胰酶分泌;艾司奥美拉唑40 mg+0.9%氯化钠注射液100 ml静脉滴注每天2次抑制胃酸分泌;头孢美唑2 g+0.9%氯化钠注射液100 ml静脉滴注每天2次联合奥硝唑氯化钠注射液100 ml ∶0.5 g静脉滴注每天2次抗感染治疗;脂溶性维生素Ⅱ/水溶性维生素+0.9%氯化钠注射液250 ml静脉滴注每天1次,20AA复方氨基酸40 g+丙氨酰谷氨酰胺10 g静脉滴注每天1次,转化糖电解质250 ml静脉滴注每天1次营养支持;中药清热利湿通腑方对症治疗后好转。5月30日复查血常规+生化：WBC 4.86×109/L,NE% 32.3%,hs-CRP 1.84 mg/L,LPS 174 U/L,AMS 62 U/L。5月31日病情好转准予出院。

2 药学服务

2.1 辨证应用抗感染药物 根据《中国急性胰腺炎诊治指南》(2019版)推荐,急性胰腺炎患者不推荐静脉使用抗生素预防感染[1]。易感人群(如胆道梗阻、高龄、免疫功能低下等)可能发生肠源性细菌易位。在急性胰腺炎的犬科模型中,肠系膜淋巴结及远处部位均发现定植于肠道的质粒标记性大肠埃希菌[2]。可选择喹诺酮类、第3代头孢菌素、碳青霉烯类及甲硝唑等预防感染。该患者2015年行“胰腺黏液性囊腺瘤切除术+胃部分切除术+十二指肠部分切除术”,2016年因“腹壁切口疝”行手术治疗,入院时T 38.1 ℃,WBC 10.88×109/L,hs-CRP 64.23 mg/L,PCT 0.458 ng/ml,选择头孢美唑+奥硝唑抗感染治疗。

2.1.1 药物选择：考虑患者有癫痫病史,平素口服丙戊酸钠缓释片抗癫痫治疗,药师翻查资料：(1)范铭[3]对喹诺酮类致1 161例不良反应分析中,癫痫发作68例,涉及左氧氟沙星(28例)、环丙沙星(9例)、氧氟沙星(7例)等11种喹诺酮类药物,与其含有氟原子,脂溶性增强,易透过血脑屏障,抑制中枢GABA与受体结合导致癫痫发作。(2)头孢菌素可拮抗γ-氨基丁酸与受体结合,抑制中枢递质氨基酸的合成和运输,同时抑制中枢神经递质Na+-K+-ATP酶,静息膜电位降低导致中枢反应。头孢替安、头孢克肟、头孢曲松、头孢他啶及头孢吡肟等均有诱发癫痫的报道。另外氧头孢烯类抗生素拉氧头孢也有诱发癫痫的报道[4-5]。(3)碳青霉烯类抗生素结构的特异性容易导致神经系统发生不良反应,且2位碳原子连接的侧链体积越小,与中枢GABA受体亲和力越强,易诱发癫痫作用[6-7]。综上考虑,根据急性胰腺炎抗菌谱应覆盖革兰阴性杆菌和厌氧菌,药师建议抗感染药物选择头孢美唑联合奥硝唑。头孢美唑为第3代头孢菌素,可较好覆盖革兰阴性菌,且未见报道其致癫痫的不良反应,虽有个别报道称出现头痛、头晕及眩晕,但尚未确定两者之间有明确的因果关系[8]。奥硝唑为第3代硝基咪唑类抗生素,最低抑菌浓度和最低杀菌浓度均较甲硝唑低,其抗厌氧菌优势明显,且药效持续时间更长[9]。虽有奥硝唑诱发癫痫的报道[10],但药师认为奥硝唑可联合头孢美唑抗菌治疗。

2.1.2 抗菌药物监护分析：患者肝肾功能正常,头孢美唑2 g每天1次,奥硝唑0.5 g每天2次用法用量合理,用药期间密切关注患者的中枢神经系统反应及胃肠道反应,5月29日停用奥硝唑,5月31日停用头孢美唑,疗程合理,用药期间未见不良反应发生。

2.2 中药汤剂的应用 根据《中国急性胰腺炎诊治指南》(2019版)推荐,肠内营养的时机视病情的严重程度和胃肠道功能的恢复情况而定,只要患者胃肠动力可耐受,建议尽早(入院后24～72 h)实行肠内营养[11-14]。中药为急性胰腺炎的治疗方法之一,有良好的疗效。单味中药,如生大黄口服或灌肠、芒硝外敷等可缓解腹痛、腹胀、全身炎性反应[15-16];复方制剂如清胰汤、大承气汤、柴芍承气汤,有抗炎、缓解肠麻痹、保护肠黏膜屏障等作用[17-19]。

2.2.1 方剂的选择：患者舌淡红,苔薄黄腻,脉滑,治疗上应通里泄热、和解少阳为法,拟大承气汤合大柴胡汤加减,组方：春柴胡10 g,炒白芍20 g,麸炒枳实20 g,煨木香10 g,玄明粉10 g,延胡索10 g,生大黄粉10 g,酒黄芩10 g。大黄、玄明粉配伍苦寒泄下,荡涤肠胃;柴胡、黄芩和解清热,除少阳邪;枳实、木香行气导滞,消痞除满;延胡索、白芍缓急止痛。患者禁食,口服该汤剂能尽早恢复肠道蠕动功能,保护肠黏膜屏障功能。

2.2.2 中药用药监护：患者未服用过中药汤剂,用药前对该中药方有疑虑,药师进行用药教育,禁食期间服用中药方不仅可避免禁食可能引起的肠麻痹,还可缩短病程,减少并发症。患者表示理解后服用。服用前药师指导患者玄明粉临用前溶于汤剂中后口服,早晚各1次。如服用汤剂中出现腹痛加重等现象及时告知医师或药师,避免病情加重。用药期间患者无病情加重的现象发生。

2.3 抗癫痫药物的使用 该患者于5月23日入院, 2015年因“胰腺黏液性囊腺瘤”行“胰腺黏液性囊腺瘤切除术+胃部分切除术+十二指肠部分切除术”,具体不详。2016年因“腹壁切口疝”行手术治疗。平素注重饮食,低脂饮食,未暴饮暴食,血糖、血脂均正常,无诱因出现急性胰腺炎,药师高度怀疑与口服丙戊酸钠缓释片有关。

2.3.1 药物不良反应相关性评价：根据评判标准Karch和Lasagna分类标准,患者服用丙戊酸钠缓释片2年,无暴饮暴食,血糖、血脂正常,故判断患者此次急性胰腺炎发作很可能与丙戊酸钠有关。可能的机制：(1)丙戊酸钠引起甲状旁腺功能亢进,升高的甲状旁腺素促进骨质吸收,引起高钙血症。高钙血症易引起胰管结石[20]。儿童和成人服用丙戊酸钠,已有致死性胰腺炎的报道,多发生在服药半年内,也有发生在数年后。美国在丙戊酸钠说明书中已将胰腺炎写入黑底白字警告。(2)丙戊酸在肝脏的代谢途径包括微粒体葡萄糖醛酸化,线粒体氧化,细胞色素P450依赖于氧化,结果至少产生五种代谢物。两个重要的代谢物2-丙戊酸为活性物质药物代谢物,4-丙戊酸可能与毒性有关[21]。一些研究人员提出丙戊酸会导致超氧化物歧化酶、过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶的减少,这些酶负责清除自由基,自由基的增加会导致内皮通透性和脂质过氧化作用的增加,从而导致组织损伤,进而导致肝毒性和胰脏组织损伤[22]。

2.3.2 抗癫痫药物调整：该患者2015年因“胰腺黏液性囊腺瘤”行“胰腺黏液性囊腺瘤切除术+胃部分切除术+十二指肠部分切除术”,胰腺功能存在不足,应尽量避免服用对胰腺造成二次伤害的抗癫痫药物。经临床药师与医师沟通,选用加巴喷丁控制癫痫。加巴喷丁(GBP)即1-(氨甲基)—环己烷乙酸,是人工合成氨基酸,结构与γ-氨基丁酸(GABA)相似,但加巴喷丁抗惊厥作用的机制尚不明确,但动物试验提示,与其他上市的抗惊厥药物相似,加巴喷丁可抑制癫痫发作。

2.3.3 抗癫痫药物监护：药师交待患者口服加巴喷丁可能的不良反应有眩晕、嗜睡、共济失调及周围性水肿,腹泻、便秘、口干、恶心呕吐、胃肠胀气、眼球震颤、感觉异常及厌食,偶有出现视觉障碍(弱视、复视)、抑郁及情绪化倾向,这些不良反应常见于用药早期,只要从小剂量开始,缓慢增加剂量,多数患者能耐受。如不能耐受及时到神经内科就诊,减少药物不良反应发生。

2.4 营养支持 根据《中国急性胰腺炎诊治指南》(2019版)指出,既往认为急性胰腺炎需禁食,避免刺激胰液分泌,使得胰腺休息。但由于疼痛、呕吐等原因,无法耐受经口饮食,需放置鼻空肠管进行肠内营养支持,如果能量不足,可辅以肠外营养。

2.4.1 肠内肠外营养的选择：患者拒绝放置鼻空肠管进行肠内营养支持,药师与之沟通无果,最终决定辅以肠外营养支持。选用脂溶性维生素Ⅱ/水溶性维生素、20AA复方氨基酸、丙氨酰谷氨酰胺及转化糖电解质静脉滴注。

2.4.2 肠外营养液监护：丙氨酰谷氨酰胺注射液为高浓度溶液,不能直接静脉滴注,需按1∶5的比例注入氨基酸溶液中进行输注,告知护士调配比例,避免因比例问题引起不良反应,如使用该配置溶液中出现寒战、恶心等情况应立即停药。肠外营养时间不宜过长,如患者腹痛缓解应尽早开放饮食,减少菌群易位,降低感染性胰周坏死和其他并发症的风险[23-24]。

3 小 结

临床上药物诱发的胰腺炎情况较少见,根据相关指南与专家共识的推荐,临床医师与临床中药师共同制定合理的中西药物治疗,选择适当的抗菌药物,辨证中药汤剂的组方,重整抗癫痫用药,严格把握肠外营养制剂疗程等,对胰腺功能存在不足患者进行用药教育,交代可能引起胰腺炎的相关药物,避免同类现象的再次发生。临床中药师在患者整个治疗过程进行药学监护,促进用药安全、有效、合理,体现药师的价值所在。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突。