曲美他嗪联合左卡尼汀治疗冠心病的疗效和安全性

刘言香,赵懿清,李霞,倪江

冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)是冠状动脉粥样硬化后导致管腔狭窄,血流通过受阻,心肌供血、供氧不足导致心肌坏死而引起的心脏疾病,临床症状通常表现为胸闷、胸痛及心悸等,若长期存在以上症状,心肌会受到严重损伤[1]。《冠心病诊断与治疗指南(2018年)》[2]指出,冠心病治疗主要有两个目的：一是缓解症状、改善缺血,常用的药物包括β受体阻滞剂、硝酸酯类和钙通道阻滞剂(CCB)、曲美他嗪等;二是改善预后,常用药物包括抗血小板、调脂、血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)类等。临床上冠心病患者除常规治疗外,普遍加用曲美他嗪及左卡尼汀,但二者联合用药临床疗效如何国内外尚未见文献报道。本研究观察曲美他嗪联合左卡尼汀治疗冠心病的疗效和安全性。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年1月—2019年11月江苏省无锡市中西医结合医院收治的冠心病患者400例,采用随机数字表法分为对照组、曲美他嗪组、左卡尼汀组、联合用药组,每组100例。对照组男65例,女35例;年龄(62.65±7.75)岁。曲美他嗪组男65例,女35例;年龄(63.44±8.47)岁。左卡尼汀组男63例,女37例;年龄(63.80±8.23)岁。联合用药组男62例,女38例;年龄(63.88±7.55)岁。4组患者一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。本研究已通过医院伦理委员会批准。

1.2 纳入标准 (1)患者年龄40～75岁,体质量≥45 kg;(2)冠状动脉(冠脉)CTA或冠脉造影示冠脉狭窄≥50%,且病变血管未植入支架;(3)心功能Ⅰ～Ⅱ级(NYHA分级),脑钠肽(BNP)≤100 pg/ml;(4)无其他系统慢性疾病史;(5)入院前未曾使用过试验药物;(6)告知患者研究方法和治疗方案,告知患者研究期间不能自行加用或减用药物,按时按量服用所发给的药物;(7)4组患者均对本研究知情并签署知情同意书。

1.3 排除标准 (1)患者犯罪血管完成支架植入术;(2)心功能(NYHA分级)Ⅲ～Ⅳ级的患者,BNP>100 ng/ml;(3)呼吸系统、内分泌系统、消化系统等慢性疾病史及肝肾功能异常的患者;(4)年龄<40岁和>75岁的患者;(5)对本次研究药物过敏或存在禁忌证患者;(6)治疗过程中未达试验疗程患者;(7)治疗过程中行PCI术的患者;(8)有自主精神问题不能配合研究的患者。

1.4 治疗方法 对照组给予常规治疗：阿司匹林肠溶片(拜耳医药保健有限公司生产)100 mg口服,每天1次,早餐前服用;硫酸氢氯吡格雷片(深圳信立泰药业股份有限公司生产)75 mg口服,每天1次;瑞舒伐他汀钙片[阿斯利康药业(中国)有限公司生产]10 mg口服,每晚1次;根据患者心率可加减琥珀酸美托洛尔缓释片[AstraZeneca AB(瑞典)生产]11.875～47.5 mg口服,每天1次。曲美他嗪组在对照组治疗基础上给予盐酸曲美他嗪片[施维雅(天津)制药有限公司生产]20 mg口服,每天3次。左卡尼汀组在对照组治疗基础上给予左卡尼汀注射液(常州兰陵制药有限公司生产)3 g静脉滴注,每天1次。联合给药组在对照组治疗基础上给予曲美他嗪联合左卡尼汀治疗,具体方法同曲美他嗪组和左卡尼汀组。

1.5 观察指标与方法 (1)比较4组患者临床疗效;(2)所有患者入院时进行心电图检测,观察并记录ST段变化;治疗7 d后复查心电图并记录,比较4组患者治疗前后ST段变化及治疗前后差值的变化情况,用以评估心肌缺血情况;(3)比较4组患者不良反应发生情况。

1.6 疗效评定标准 显效：治疗7 d后,患者主诉症状、体征消失,一般活动不会诱发;有效：治疗7 d后,患者主诉症状有所缓解,能进行一般活动;无效：治疗7 d后,患者主诉症状体征无明显改善。总有效率=(显效+有效)/总例数×100%。

2 结 果

2.1 临床疗效比较 联合用药组与对照组患者总有效率比较差异无统计学意义(χ2=1.454,P=0.228);曲美他嗪组患者总有效率高于对照组(χ2=4.688,P=0.030);左卡尼汀组与对照组患者总有效率比较差异无统计学意义(χ2=0.355,P=0.552);联合用药组患者总有效率低于曲美他嗪组(χ2=9.955,P=0.002),但与左卡尼汀组患者总有效率比较差异无统计学意义(χ2=3.150,P=0.076);曲美他嗪组与左卡尼汀组患者总有效率比较差异无统计学意义(χ2=2.749,P=0.097),见表1。

表1 4组患者临床疗效比较 [例(%)]

2.2 治疗前后心电图ST段变化情况比较 治疗前,4组患者心电图ST段比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗7 d后,曲美他嗪组患者心电图ST段低于对照组(P<0.05),左卡尼汀组患者心电图ST段与对照组比较差异均无统计学意义(P>0.05),联合用药组患者心电图ST段高于对照组、曲美他嗪组及左卡尼汀组(P<0.05);左卡尼汀组患者心电图ST段高于曲美他嗪组(P<0.05),见表2。

表2 4组患者治疗前后心电图ST段变化情况比较

2.3 不良反应比较 对照组患者出现头痛1例,不良反应总发生率为1.00%;曲美他嗪组患者出现头晕2例,恶心呕吐1例,不良反应总发生率为3.00%;左卡尼汀组患者出现头晕1例,头晕头痛2例,心悸1例,发热1例,不良反应总发生率为5.00%;联合用药组患者出现头昏头晕2例,寒颤发热1例,消化道症状(恶心、呕吐、腹泻)4例,不良反应总发生率为7.00%。4组患者不良反应总发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨 论

随着医疗水平不断进步,人均寿命显著提高,各种疾病的发病率随之增加,尤其是心脑血管系统疾病成为发病率最高的疾病之一[3]。曲美他嗪主要通过保护心肌细胞在缺氧或缺血情况下的能量代谢,阻止细胞内ATP水平下降,从而保证离子泵的正常功能和透膜Na+-K+流的正常运转,维持细胞内环境的稳定,提高葡萄糖有氧氧化比例,改善心肌对缺血的耐受性,缓解心绞痛症状。对于稳定型冠心病患者,曲美他嗪可作为二线用药(Ⅱb,B)[2]。赵海双等[4]对曲美他嗪进行综述,发现曲美他嗪可通过减少心肌细胞对脂肪酸的利用,增强心肌细胞对糖的利用,提高ATP合成效率,在不改变血流动力学的前提下,通过增加心肌细胞的能量供应来缓解心绞痛症状。Peng等[5]报道显示,曲美他嗪治疗稳定型心绞痛疗效确切。根据曲美他嗪说明书：曲美他嗪通过保护细胞在缺氧或缺血情况下的能量代谢,阻断细胞内ATP水平的下降;阻断长链3-酮酯酰COA硫解酶抑制脂肪酸的β氧耗。

左卡尼汀又名左旋肉碱,是1905年首次由两位俄国科学家在心肌提取物中发现[6],是一种治疗心肌能量代谢失衡的药物,近年来国内外的大量研究使其倍受关注。欧阳山丹等[7]报道,内源性的左卡尼汀主要在肝脏和肾脏合成,进入体循环发挥作用。维持性血透患者因饮食受限、营养摄入不足、透析清除等出现左卡尼汀严重缺乏,一次血液透析可清除60%～70%的左卡尼汀。因此透析持续时间越长,左卡尼汀缺乏现象越严重,越易引发促红细胞生成素抵抗,从而影响正常的生理代谢过程[8]。左卡尼汀说明书国内批准的适应证也主要用于肾衰竭长期血透患者因继发性肉碱缺乏产生的一系列并发症,如心肌病、骨骼肌病、心律失常、高脂血症、低血压及痉挛等。Serban等[9]Meta分析结果显示,口服左卡尼汀可明显降低载脂蛋白A(Lp-a)水平,静脉用药则未发现此效应,这种效应均与左卡尼汀的使用剂量和持续时间无关。根据左卡尼汀说明书：本品适用于慢性肾功能不全因长期血透继发性肉碱缺乏产生的一系列并发症;主要功能是促进脂类代谢：缺血、缺氧时,体内酯酰COA堆积,线粒体内的长链酯酰卡尼汀堆积,游离左卡尼汀因大量消耗而降低;足够量的游离左卡尼汀可使堆积的酯酰COA进入线粒体内,使氧化磷酸化顺利进行,从而改善心肌功能。陈强等[10]报道显示,左卡尼汀治疗不稳定型心绞痛的疗效显著,但在本研究中并未发现满意的临床疗效。

曲美他嗪主要通过无氧糖酵解提供能量,而左卡尼汀主要通过β氧化为组织供能,且曲美他嗪可抑制脂肪酸的β氧耗。肝肾功能不全患者左卡尼汀分泌不足需要补充左卡尼汀时,给予外源性左卡尼汀能发挥更好的疗效。肝肾功能正常的患者自身分泌的左卡尼汀能满足自身需求时,补充左卡尼汀不仅可增加不良反应的发生同时也增加患者经济负担。

本研究结果显示,联合用药组与对照组患者总有效率比较差异无统计学意义;曲美他嗪组患者总有效率高于对照组;左卡尼汀组与对照组患者总有效率比较差异无统计学意义;联合用药组患者总有效率低于曲美他嗪组,但与左卡尼汀组患者总有效率比较差异无统计学意义;曲美他嗪组与左卡尼汀组患者总有效率比较差异无统计学意义。治疗7 d后,曲美他嗪组患者心电图ST段低于对照组,左卡尼汀组患者心电图ST段与对照组比较差异均无统计学意义,联合用药组患者心电图ST段高于对照组、曲美他嗪组及左卡尼汀组;左卡尼汀组患者心电图ST段高于曲美他嗪组。4组患者不良反应总发生率比较差异无统计学意义。

综上所述,曲美他嗪联合左卡尼汀在肝肾功能正常的冠心病患者中临床疗效劣于曲美他嗪或左卡尼汀单独用药,并未达到疗效相加的效果,这可能与二者潜在的药物相互作用有关。因此不建议曲美他嗪与左卡尼汀联合用药,冠心病患者宜首选曲美他嗪、次选左卡尼汀单独用药改善心肌代谢,既能达到临床治疗效果,又能为医保、为患者节约药费支出,减轻经济负担。由于本试验样本量小、试验周期短等原因,尚需大样本、长周期的研究来支持。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突。