急性乙型肝炎合并一过性再生障碍性贫血1例报告

张玉 田雨 董美丽 张瑞华 王阳 温晓玉

关键词：乙型肝炎，  慢性； 贫血，  再生障碍性; 胆汁淤积，  肝内

基金项目：吉林省科技计划项目基金（20190201065JC）

Transient aplastic anemia associated with acute hepatitis B： A case report

ZHANG Yu， TIAN Yu， DONG Meili， ZHANG Ruihua， WANG Yang， WEN Xiaoyu. （Department of Hepatology， The First Hospital of Jilin University， Changchun 130021， China）

Corresponding author：

WEN Xiaoyu， xywen@jlu.edu.cn （ORCID：0000-0003-2109-1557）

Key words：

Hepatitis B， Chronic； Anemia， Aplastic； Cholestasis， Intrahepatic

Research funding：

Foundation of Science and Technology Commission of Jilin Province（20190201065JC）

再生障碍性贫血（aplastic anemia，AA）是一组骨髓造血组织减少，造血功能衰竭，导致全血细胞减少的综合病征［1］。目前研究［2］显示，其发生的可能机制中T淋巴细胞介导的免疫机制占重要地位，其次遗传因素，如端粒酶基因突变等也发挥了一定作用。可继发于多种情况，如病毒感染、妊娠、药物、放疗或毒素等。肝炎相关再生障碍性贫血（hepatitis-associated aplastic anemia， HAAA）是AA的一种罕见的继发原因，通常在肝炎急性发作的3个月内发生［3］。现报告1例罕见的急性乙型肝炎合并AA病例，通过抗病毒治疗，病毒得到抑制后，骨髓抑制得以缓解，进一步支持了HBV感染和AA之间罕见的假定因果关系，可加深临床医生对HBV感染合并AA或骨髓抑制的认识。

1 病例资料

患者男性，58岁，主因“间断发热10天，皮肤黄染、目黄8天”于2021年10月13日入本院。10天前无诱因出现发热、恶心，体温最高达38.5 ℃，自行服用“扑热息痛、快克、藿香正气液”退热，8天前出现皮肤黄染、目黄，于当地医院检查提示HBV DNA 9.46×105 IU/mL，HBsAg 5.36 IU/mL，抗-HBs 0.005 mIU/mL，HBeAg 23.9 COI，抗-HBe 59 Inh%，抗-HBc 566.7 COI；肝功能：ALT 1554 U/L，AST 344 U/L，GGT 101 U/L，TBil 309.38 μmol/L，DBil 173.77 μmol/L，Alb 29 g/L；凝血常規：PTA 27.8%，PT 30.1 s。行替诺福韦抗病毒、保肝、退黄治疗7天未见好转遂转入本院。既往：糖尿病史10年余，未用药。否认病毒性肝炎病史及接触史，否认输血史，个人史、家族史等无特殊。查体：体温36.4 ℃，皮肤、巩膜黄染，未见肝掌、蜘蛛痣，心肺查体正常，腹饱满，未见腹壁静脉曲张，肝脾肋下未触及，移动性浊音阴性。入院后检查示，肝功能：AST 145.1 U/L，ALT 779.4 U/L，GGT 94.0 U/L，Alb 34.4 g/L，TBil 294.6 μmol/L，DBil 167.8 μmol/L；凝血常规：PT 18.8 s，PTA 44%；血常规见图1，HBV DNA及乙型肝炎两对半见表1。CRP 8.89 mg/L，PCT 0.900 ng/mL。腹部MR示：肝脏形态改变，肝内信号不均。余血培养，甲、丙、戊型肝炎抗体，呼吸道感染病原体，EB病毒，巨细胞病毒抗体及核酸，细小病毒B19核酸，HIV抗原抗体，布

鲁氏菌抗体，免疫五项，IgG4及自身免疫性肝病检测，肺CT均未见异常。临床诊断：病毒性肝炎，乙型，急性黄疸型。予以抗病毒、保肝、降酶、退黄等治疗后，转氨酶明显下降，胆红素仍进行性上升。10月20日查细胞因子示IFNγ 7 576.11 pg/mL。10月21日考虑患者存在肝内胆汁淤积，加用地塞米松磷酸钠3 mg/d，应用7天后胆红素明显下降。11月4日，患者出现发热，最高体温38 ℃，血常规出现骨髓抑制改变（图1）。髂后骨穿刺示骨髓增生重度减低，粒细胞缺乏，巨核细胞少，吞噬细胞易见（图2）。血清铁、叶酸、维生素B12、自身免疫相关检查均未见异常。请血液科会诊，考虑继发性因素所致AA可能性大，对症予以人粒细胞刺激因子皮下注射。11月9日之后患者无发热，复查示IFNγ 171.07 pg/mL；复查血细胞数量、肝功能、凝血功能较前改善。胸骨骨穿刺示骨髓增生活跃（图2）。继续抗病毒、保肝、降酶、退黄治疗后病情稳定。后续随访6个月，患者血象、肝功能大致正常。

2 讨论

HAAA多见于男童或青年男性，在AA患者中发生率1%～5%，多发生于亚洲国家，病死率高达85%［4］。HAAA的临床诊断需要同时满足肝炎及AA的诊断（排除原发性AA及其他病因引起的血细胞减少症）。此病例起病急，临床表现为具备典型肝炎相关消化道症状后出现黄疸，既往无肝炎病史及家族史，发病初期基线高肝酶水平，病程中HBsAg、HBeAg、HBV DNA迅速阴转，抗-HBs逐渐产生，滴度呈进行性升高，表明该病例为急性乙型肝炎过程［5］。患者起病1个月后，出现发热、全血细胞减少，骨髓穿刺示骨髓增生重度减低。排除其他引起全血细胞减少的疾病，包括巨幼细胞性贫血、骨髓浸润（由各种癌症或骨髓纤维化引起）和骨髓增生异常综合征或急性白血病等。根据《再生障碍性贫血诊断与治疗中国专家共识（2017年版）》［6］诊断为AA。考虑到AA出现的时间，认为是继发于急性乙型肝炎。至此，考虑该病例为在急性乙型肝炎后发生了一过性HAAA。

HAAA的病因尚不明确，回顾既往病例报道，多认为HAAA与微小B19病毒、巨细胞病毒、EB病毒等其他非嗜肝病毒有关，鲜有乙型肝炎相关HAAA的病例。Hendren等［7］描述了1例急性乙型肝炎相关HAAA的患者，在持续的抗病毒治疗及免疫治疗后，病情得到控制。然而作者在后续总结发现，患者白细胞及中性粒细胞升高发生在抗病毒治疗后，且造血功能的恢复与免疫治疗的疗效并不相符。Bozkaya等［8］描述了1例乙型肝炎相关HAAA患者，该患者对免疫治疗有部分反应；然而在停止免疫治疗后，患者出现了复发性急性肝炎和骨髓衰竭；随后通过抗病毒治疗治愈了AA和肝炎。本例患者通过替诺福韦治疗及短暂的人粒细胞刺激因子治疗后，病毒性肝炎及AA均得到明显且长期稳定的缓解。这些散在的病例支持了急性乙型肝炎与AA之间的可能的因果关系。HBV可能不是导致HAAA发病的直接因素，但确有可能加重了疾病的免疫异常和骨髓抑制，治疗中兼顾抗病毒治疗可能有利于造血功能恢复。

HAAA的发病机制暂不明确，目前文献对其机制的探讨如下：（1）免疫功能障碍：AA的造血干细胞损伤是由细胞毒性T淋巴细胞介导的。与非肝炎AA相比，HAAA患者外周血CD8+T淋巴细胞比例升高，CD4+/CD8+比值降低，导致分泌造血负反馈因子，诱导造血干细胞凋亡［9］。本例患者HBV急性感染活化的T淋巴细胞产生过度免疫反应，IFNγ在疾病早期呈高水平，而IFNγ本身就具有骨髓抑制作用。这也验证了HBV感染与骨髓抑制间可能的关系。（2）遗传因素：遗传因素在AA的发病机制中起重要作用，如端粒酶基因突变和遗传易感性等［10-11］。（3）病毒损伤作用：既往有试验［12］证明，HBV可以直接侵犯骨髓造血干细胞，并且可以随造血干细胞的增殖不断复制，从而影响造血干细胞的增殖。（4）解毒能力下降：肝脏解毒能力下降，容易引起药物的蓄积，药物蓄积可能会引起骨髓抑制。结合本例患者特点，考虑骨髓抑制与HBV消除过程中的免疫反应相关，如IFNγ的升高。

降钙素原（procalcition，PCT）已被证明是一种可靠且快速诊断早期细菌感染的指标，但在肝病患者中，PCT诊断感染的可靠性仍存在争议。有研究［13］表明，无感染灶的肝病患者出现PCT升高是识别细胞损伤，而非细菌感染。在细菌感染的炎症反应中，微生物表面的病原相关分子模式（PAMP）通过与被感染细胞膜或细胞质的模式识别受体结合，激活免疫反应［14］，在肝细胞死亡时会释放一系列具有免疫活性的内源性危险信号即疾病相关分子模式（DAMP）［15］。而DAMP与PAMP共享相同的传感器和效应细胞，通过传感器和效应细胞释放IL-6、IL-8、TNFα，诱导免疫炎症反应，这些细胞因子还可以诱导其他器官释放PCT［16］。本例患者在HBV感染后PCT持续高于正常值，且未发现感染的证据，也证实PCT的升高与大量肝细胞损伤有关。

HAAA是乙型肝炎罕见且严重的并发症之一，本病例与既往相关报道［7，17］相似，在乙型肝炎发病过程中出现了发热，全血细胞减少，淋巴细胞比例增高，骨髓增生抑制的情况。本病例的诊治过程进一步支持了HBV感染和AA之间假定的因果关系，对临床具有重要意义。

伦理学声明：本例报告已获得患者知情同意。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：张玉负责资料分析，撰写论文；田雨、董美丽、张瑞华参与收集并分析数据；王阳负责撰写文章并修改文章；温晓玉指导撰写文章并最后定稿。

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收稿日期：

2022-08-03；录用日期：2022-09-20

本文编辑：林姣