脑缺血后突触可塑性与神经胶质细胞相互调控在神经修复中的作用

付雪琴 兰瑞 邹旭欢 鲍汉中 王玮玮 王漫漫 张勇

【摘要】 脑卒中是具有较高病死率和致残率的疾病，呈现逐年上升和年轻化趋势，严重危害健康。缺血性卒中主要是由于缺血和缺氧造成神经细胞的损伤，最终导致大脑功能的丧失，且治疗选择有限。目前认为突触可塑性是局灶性缺血后神经恢复的重要过程，神经胶质细胞与突触可塑性密切相关，若能深入了解神经元突触可塑性的作用、神经胶质细胞与突触可塑性相互调控机制，则可能对脑缺血后功能恢复提供一定的帮助。本文就突触可塑性、神经胶质细胞与突触可塑性相互调控作用进行综述，以期为治疗脑缺血后神经功能损伤提供理论支持。

【关键词】 脑缺血；神经元；突触；突触可塑性；胶质细胞

【中图分类号】 R651 【文献标志码】 A 【文章编号】 1672-7770（2023）02-0234-04

Abstract： Stroke is a disease with high mortality and disability rate， showing an increasing and younger trend year by year， which is seriously harmful to health. Ischemic stroke is mainly due to the damage of nerve cells caused by ischemia and hypoxia， which eventually leads to the loss of brain function， and the treatment options are limited. At present， it is believed that synaptic plasticity is an important process of neural recovery after focal ischemia， and glial cells are closely related to synaptic plasticity. If the role of neuronal synaptic plasticity and the mutual regulation mechanism between glial cells and synaptic plasticity can be deeply understood， it may provide some help for the functional recovery after cerebral ischemia. This paper reviews the regulation of synaptic plasticity and the interaction between glial cells and synaptic plasticity， in order to provide theoretical support for the treatment of neurological injury after cerebral ischemia.

Key words： cerebral ischemia; neuron; synapse; synaptic plasticity; glial cel

基金項目：国家自然科学基金资助项目（81973618，81503422）；河南省自然科学基金资助项目（202300410399）

作者单位：450000 郑州，河南中医药大学第一临床医学院（付雪琴，邹旭欢，鲍汉中，王玮玮，王漫漫）；河南中医药大学第一附属医院脑病2病区（兰瑞）；郑州大学第三附属医院中医科（张勇）

通信作者：兰瑞

在中国，脑卒中是成年人群病死、致残的重要病因。国家卒中数据筛查显示，2018年脑血管病死亡率149.49/10万人，造成157万人死亡。数据显示，2018年中国收治的脑卒中患者中81.9%患者为缺血性卒中［1］，及时的血运重建治疗是缺血性卒中的有效治疗方法。近年来，研究人员将单一的神经元保护转向了影响神经元生存的微环境保护，其他细胞类型如胶质细胞、突触可塑性等逐渐引起大家的广泛关注和研究。

1 突触可塑性

突触是神经元细胞间接触位点，是神经系统中化学神经传递的主要结构。突触可塑性是神经元的基本功能，包括结构改变和功能修饰，生理情况下与大脑发育，学习记忆相关，病理情况下参与神经环路重建，促进神经恢复与再生［2］。突触活动消失是脑缺血的最早后果［3］。短暂局灶性缺血导致突触前成分损伤，包括孤立的突触终扣缺失和突触前投射密度降低， 参与突触发生的蛋白质水平升高，突触后兴奋性的降低归因于突触后膜的缺氧去极化，膜功能的下降归因于在大量缺氧去极化之前发生的轻微局灶性突触后超极化，钾离子电位增强所致［3］。脑缺血约15 min，观察到神经元胞体形态学改变伴随着CA1放射层突触密度的进行性降低，7 d后随着病变的加速，可观察到CA1层放射状神经层较大比例的退行性突触，突触后结构含大量空泡和溶酶体，细胞骨架成分和突触后膜有溶解迹象［3-4］。

2 神经胶质细胞的功能及与突触的联系

2.1 小胶质细胞对突触可塑性的调控 小胶质细胞（microglia）是中枢神经系统（ central nervous system，CNS）的免疫细胞，脑缺血后做出应答反应，通过清除细胞碎片维持正常脑内稳态，在炎症反应和各种脑损伤中也起重要作用［5-6］。小胶质细胞可调节突触可塑性，调节神经的发育和稳定，促进神经功能修复，协调突触形成和最终促进记忆形成［7-9］。小胶质细胞和突触上的神经元之间存在着密切的关系，通过释放细胞因子和生长因子来调节突触功能和结构可塑性，如突触的修剪、突触形成和分泌促大脑成熟的因子，如胰岛素样生长因子促进神经发生参与学习和记忆的突触重塑。小胶质细胞通过影响长时程增强（long-term potentiation，LTP）和长时程抑制（long-term depression，LTD）过程，参与神经元活动和突触可塑性的维持［10］。脑缺血过程中，小胶质细胞的过度活化和增生，干预突触可塑性和神经递质的传达，释放神经毒性物质损伤神经细胞［7］。小胶质细胞参与神经环路的重建通过影响突触的数量、活动和细胞的迁移实现，以此影响缺血性卒中的预后［5，9-10］。

小膠质细胞静息状态下，分泌GDNF、BDNF、PDNF等营养因子支持和营养神经元［11］。大脑发育和成熟阶段，小胶质细胞通过突触修剪、释放特定细胞因子影响突触结构和功能可塑性，维持机体的认知和学习记忆功能［12-13］。脑缺血后，小胶质细胞分化为促免疫反应M1型和抗免疫反应的M2型，脑缺血急性期M1型小胶质细胞主要标志为CD11b、MCHⅡ、iNOS、IL-1β、TNF-α，激活NF-B，产生大量的炎症因子，加速细胞凋亡，加重组织损伤［14］。M2型小胶质细胞在病理条件下通过分泌IL-10、IL-13、IL-14抑制内环境免疫炎症，分泌促进神经细胞修复和再生的营养因子BDNF、TGF-β、IGF-1发挥神经保护作用［15］。病理状态下，小胶质细胞活化后包绕在受损神经元四周，清除抑制性突触，进行突触剥离促进突触重塑。通过小鼠腹腔注射脂多糖后1 d、1周、2周后发现，活化的小胶质细胞取代神经元胞体上的抑制性突触，注射生理盐水的小鼠无此表现［16］。小胶质细胞活化后，通过突触剥离保护中枢神经系统，通过分泌胰岛素样生长因子1促进受损后的神经发生［17］。

研究发现［18］，抑制小胶质细胞的过度活化和抑制细胞因子等的释放可减轻中枢系统的损伤，体外实验发现丙泊酚抑制多种细胞毒性因子的表达，防止细胞骨架蛋白的结构变化，并通过腺苷A2b受体抑制小胶质细胞迁移。体内实验结果表明，丙泊酚通过A2b受体抑制小胶质细胞的异常增殖，并降低白细胞介素IL-6、IL-1β、TNF-a和细胞毒性因子一氧化氮的表达水平。

2.2 星形胶质细胞对突触可塑性的调控 星形胶质细胞（astrocyte）是神经元的支持细胞，它的突起与紧密相连的突触前膜、突触后膜构成三联体突触［19］。星型胶质细胞通过调节pH值、离子和水平衡、神经递质和突触可塑性、脑血流来维持中枢神经系统的稳态，是重要的免疫细胞［20］。机体损伤后，星形胶质细胞的基因表达、形态会发生剧烈变化，两周内，星形胶质细胞变得肥大，形成致密的疤痕保护完整的神经网络免受炎症和损伤，通过物理接触突触结构，分泌大量的基于黏附的分子信号指导突触发育和功能形成、促进神经元的突触连接，参与缺血后的神经康复影响突触连接与重建［21-22］。缺血性损伤激活星形胶质细胞半通道，导致Ca2+超载、组织兴奋毒性、炎症和不可逆的脑损伤。Cx43（connexin 43）是星形胶质细胞的一个主要成分，Cx43缺乏损害长时程突触可塑性，表明Cx43在突触可塑性中起重要作用［23-25］。

星形胶质细胞分泌细胞因子调节突触，IL-33是丘脑和脊髓突触发育所必需的。IL-33作为负反馈控制信号调节海马内稳态突触可塑性，调节脊髓和丘脑的突触发育，介导成年海马CA1区突触可塑性的动态平衡［19，26］。IL-33通过激活神经元IL-33受体复合物和支架蛋白PSD-95的突触募集，刺激兴奋性突触和神经传递的增加。在成年的C57小鼠中，给予IL-33 200 ng体内注射连续4 h，发现突触中的PSD-95水平提高；而敲除CA1区星形胶质细胞中的IL33可减少兴奋性突触的数量，阻断体内IL-33及其受体信号，则会抑制CA1区锥体神经元的稳态突触可塑性，从而损害小鼠空间记忆的形成［23］。

缺血性脑卒中诱导反应性星形胶质细胞的两种不同极化状态，神经毒性A1型和神经保护性A2型［27］。激活的小胶质细胞分泌的IL-1a，TNF-a和C1q诱导的A1型星型胶质细胞直接释放神经毒性补体C3d，导致神经元死亡，而抑制A1型星形胶质细胞活化具有显著的神经保护作用［28］，研究表明调节星形胶质细胞活化对于缺血性卒中治疗具有重要意义。缺血性卒中发生后，星形胶质细胞被过度激活，释放出高水平的炎症因子，例如IL-1、IL-6和TNF-a，从而导致严重的炎症反应并加重脑损伤［29-30］。在缺血性卒中期间抑制星形胶质细胞活化可以显著缓解脑损伤［31］。星形胶质细胞在缺血性卒中后的存活潜力可能影响缺血半暗带神经元存活率，对于卒中的预后至关重要。研究通过表达HSP72和歧化酶2可以增加缺血应激下的星形胶质细胞的抵抗力，抗生素头孢曲松可以上调星形胶质细胞中γ-氨基丁酸转运蛋白-1（gamma-aminobutyric acid transporter-1，GLT-1）的表达，保护神经元［32］。骨髓间充质干细胞具有分化成神经元细胞的能力，间充质干细胞可以通过分泌抗炎因子或通过降低IL-1β，IL-6和TNF-a水平来影响损伤部位的环境，通过诱导分泌抗凋亡分子和营养因子，促进血管生成、调节免疫、促进调节性T细胞功能、减少IL-23/IL-17表达及增加轴突生长［33］。研究表明，骨髓来源的间充质干细胞衍生的miR-138-5p通过外泌体传递到星形胶质细胞，减轻MCAO小鼠神经元损伤［34］。

2.3 少突胶质前体细胞对突触可塑性的调控 少突胶质前体细胞（oligodendrocyte progenitor cells，OPCs）源自大脑和脊髓的脑室带（ventricle zone，VZ）。OPCs表达硫酸软骨素蛋白多糖NG2被称“NG2细胞”，OPCs有双极突起也被称为“多树突状细胞”［35］。主要是用髓鞘包裹神经，确保适当的冲动传导。中枢神经系统中表达NG2的胶质细胞是高度反应的细胞，对任何中枢神经系统的损伤都能迅速做出反应，并能再生少突胶质细胞和神经元，与神经元接触形成突触［36］。OPCs分布在大脑的灰质和白质区域，从无髓轴突接收谷氨酸能突触输入，少突胶质细胞谱系细胞表达谷氨酸受体，使其能监测和响应神经元活性的变化［37］。OPCs表达的受体和离子通道在生理和病理条件下都对神经元突触的快速信号传递、神经元活动的调节具有重要意义［38］。大鼠局灶性脑缺血后，OPCs在脑梗死区核心区明显减少，而在缺血半暗带区则显著增加［39］。

神经元在LTP中调节突触信号转导强度的能力是突触可塑性的标志之一，研究发现NG2细胞可以表现出LTP影响突触可塑性［40］。LTP在神经元NG2突触的诱导和表达与NG2细胞上的钙离子通透性和AMPA受体有关。海马CA1区的NG2细胞接受来自神经元的直接谷氨酸能和γ-氨基丁酸能突触输入，细胞内钙升高对突触的LTP诱导至关重要，含GluR1的AMPAR在NMDAR依赖的LTP表达中起重要作用［41］。

2.4 少突膠质细胞对突触可塑性的调控 少突胶质细胞（oligodendrocyte，OLs）是中枢神经系统的髓鞘细胞［20］，为轴突提供营养支持。少突胶质细胞的主要作用是形成髓鞘，隔绝轴，并通过跳跃传导促进动作电位的传播，促进神经元间信息交流。OLs与无髓鞘轴突形成突触，并在局部产生更多的OLs和髓鞘响应轴突的电活动［35］。

少突胶质细胞内的轴突生长抑制因子A（Neurite outgrowth inhibitor -A，Nogo-A）、髓磷脂相关糖蛋白（myelin-associated glycoprotein，MAG）、少突胶质细胞髓磷脂糖蛋白（oligodendrocyte-myelin glycoprotein，OMGP），广泛表达于少突胶质细胞，除了在限制神经元生长和发育方面发挥作用外，还具有抑制LTP类型的活动驱动的突触可塑性的能力。脑缺血损伤会引起一系列功能性突触改变，研究表明髓鞘抑制剂的拮抗作用不仅可以降低成年中枢神经系统组织的生长抑制环境，同时还可以降低神经元网络的抑制张力，神经元活动和突触传递的增加可能使受损神经网络的活动驱动的重组和细化成为可能，从而改善脑缺血损伤后的结果［42］。

3 结 论

突触功能在神经疾病中受到损害，突触可塑性的作用机制在脑缺血发生后生理病理状态下存在许多相似之处，表现形式主要集中在LTP和LTD。iLTP是脑缺血后LTP的主要表现形式，兴奋性谷氨酸受体对LTP的影响主要表现在与iLTP的作用机制间的复杂关系。更多证据表明，神经胶质细胞不仅给神经元提供必要的营养和支持，而且对突触的产生，神经元的增殖、分化、迁移以及神经环路重建都有重要作用。神经胶质细胞参与了多种中枢神经系统疾病的发病过程，神经胶质细胞营养功能丧失会导致神经元和神经细胞的损伤，从而加重病理。神经胶质细胞对大脑的再生能力非常重要，有助于损伤后神经元的恢复与再生。因此进一步研究脑缺血后突触对神经元的影响方式，胶质细胞与突触可塑性的作用，可能对受突触可塑性影响的相关疾病有重要的科学意义，为疾病的发生发展以及诊疗进展提供理论支持。

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（收稿2022-03-02 修回2022-06-01）