猴痘的流行病学及防治进展

段曰黎 王新宇

（1复旦大学附属华山医院感染科 上海 200040； 2上海市传染病与生物安全应急响应重点实验室 上海 200040；3国家传染病医学中心 上海 200040； 4腾冲市人民医院 腾冲 679100）

猴痘（monkeypox，MPX）是一种由感染猴痘病毒（monkeypox virus，MPXV）引起的病毒性人兽共患病，被公认为是在天花根除后时代人类最重要的正痘病毒感染［1］。在消灭天花后，人们担心猴痘病毒可能会填补天花留下的流行病学生态位，但猴痘既往主要发生在非洲中部和西部的热带雨林地区，曾被认为是罕见的和自限性的，因此并没有在全球范围内受到重视［2］。自2022 年1 月1 日以来，世界卫生组织（WHO）6 个区域的103 个会员国向其报告了猴痘感染病例，截至2022 年9 月15 日，共有60 320例实验室确诊病例和525 例可能病例，其中包括23例死亡；2022 年7 月23 日WHO 宣布此次猴痘疫情构成国际关注的突发公共卫生事件（Public Health Emergency of International Concern，PHEIC）［3］。随着社会经济、生态环境、气候变化以及流动性和全球化的增加，病毒导致大量新出现、重新出现的具有医学重要性的传染病以及广泛的人兽共患病，它们对全球公共卫生的威胁比一个世纪前要大得多［4］。本文对猴痘的背景知识、流行现状、预防治疗等方面进行阐述，以期为我国在提高猴痘的疾病监测和处理能力方面提供参考，并为应对可能发生的输入性病例做好准备。

猴痘的流行病学

疫情概述猴痘病毒最早于1958 年在暴发水疱病的圈养食蟹猴的痘病灶中被分离出来［5］。直到1970 年，刚果民主共和国赤道地区在该国根除天花9 个月后，从一名儿童中分离到第一例人类感染的猴痘病毒；此后，非洲中部和西部的热带雨林地区反复有散发病例报道，在刚果民主共和国曾经出现大规模暴发，在当地呈本地流行状态［6］。然而，猴痘不仅影响西非和中非国家，还开始影响世界其他地区，逐渐变成具有全球公共卫生重要性的疾病［7］。2003 年美国曾经发生过大规模的猴痘疫情，这是首次在非洲以外地区报道病例；2019 年12 月、2021 年5 月和2022 年5 月在英国，以及2021 年7 月和11 月在美国均曾报道出现从非洲流行国家输入的猴痘病例。自2022 年5 月13 日以来，新发的猴痘病例中有很大一部分出现在既往没有发生过猴痘传播的国家［3］。2022 年9 月16 日，我国重庆市报道1 例境外输入的猴痘病例。由于未接种天花疫苗人群在全球的比例不断增高，导致易感人群增加，环境因素增加了其与潜在宿主接触的频率，动物对人传播的风险也随之提高，猴痘对以前未受影响的国家也将构成更现实的威胁。

流行病学特征

传染源尽管被命名为猴痘病毒，但实际上猴并非猴痘病毒的储存宿主（reservoir host），其特定动物宿主仍然未知，与人类相似，猴被认为是偶然宿主（incidental host）［5］。在自然界中，许多动物物种被发现感染了猴痘病毒，包括绳松鼠、树松鼠、冈比亚巨鼠、条纹鼠、睡鼠和灵长类动物。一些证据表明，冈比亚巨鼠（Cricetomys gambianus）和松鼠等非洲本土啮齿动物可能是该病毒的储存宿主［8］。

传播途径既往的研究和数据表明，猴痘作为一种人兽共患病，其可能通过两种方式传播给人，即动物-人传播和人-人传播。动物对人的传播，是人类通过与任何上述病毒宿主直接接触或食用这些宿主而发生的，病毒主要是通过被感染动物的皮肤、呼吸道、眼睛周围、鼻腔黏膜及口腔黏膜的创面传播给人［9］。

人与人之间主要通过亲密接触进行传播，包括性交、接吻、拥抱或接触猴痘疮等。患者在出现症状时即具有传染性（通常持续2～4 周），皮疹、体液（如来自皮肤损伤部位的脓液或血液）以及干痂尤甚。与感染者接触而被污染的衣服、床上用品、毛巾或餐具等物品也具传染性。该病毒还可以通过胎盘由孕妇传播给胎儿，或者在孩子娩出期间或出生后通过皮肤接触由受感染的父母传播给孩子［10］。一般来说，猴痘病毒在人与人之间通过飞沫传播的效率相对较低［11］，研究显示，在没有个人防护设备的情况下，在2 米半径内持续3 h 及以上长时间的面对面接触才能传播［12］。

在此次全世界流行的猴痘感染者中，有很大比例是在同性恋、双性恋和其他男男性行为者社区的性健康诊所发现的。据WHO 统计显示，在有已知性取向数据的病例中，95.2%（12 948/13 601）被认定为男男性行为者，在被确定为男男性行为者中，268/12 948 （2.1%）被确定为双性恋男性［3］。但目前看来猴痘的风险不仅限于以上人群，任何与具有传染性的人或物品有密切接触的人都处于危险之中。

易感人群人类对猴痘病毒普遍易感，感染风险最高的是与有症状的人或受感染的动物有密切身体接触的人。在1980 年天花成为第一种被消灭的人类传染病后，天花疫苗接种在世界范围内停止，虽然接种天花疫苗可能对猴痘感染有一定的保护作用，但全球接种过天花疫苗的人数仍有限［13］。

临床表现猴痘感染的潜伏期通常为7～14天，但也可以为5～21 天。感染可分为发热前驱期和皮疹期。疾病严重程度的差异也可能受到传播途径、宿主易感性和接种病毒数量的影响。

发热前驱期（持续0～5 天）以发热、剧烈头痛、淋巴结病、背痛、肌痛和乏力为特征。是否存在淋巴结肿大是临床上区分猴痘感染和天花感染的依据，肿大的淋巴结可能在颈部、腋窝或腹股沟，并发生在身体两侧或仅一侧，可能是全身性的或局限于几个区域［5］。前驱症状后不久则出现皮疹，病变通常从面部开始，并迅速以离心方式扩散到全身，且在身体的任何部位同时发展，包括口腔黏膜、生殖器以及手掌和脚底。皮疹从斑疹依次演变为丘疹、水疱、脓疱和干燥并脱落的结痂，病变的数量从几个到几千不等。病变变成脓疱时出现第二个发热期，并且通常与患者的病情恶化有关。在严重的情况下，病变会合并，直到大部分皮肤脱落。皮疹具有以下几个特点：（1）病灶界限清楚、位置较深，经常出现在脐部；（2）身体单个部位的病变大小和发育阶段相对相同；（3）播散性皮疹呈离心性；（4）手掌、足底病变通常伴有疼痛，直到结痂愈合［13］。

该病的并发症包括脑炎、严重脱水、皮肤细菌二重感染继发败血症、支气管肺炎、扁桃体炎、咽炎、眼睑水肿和结膜炎。皮损愈合后形成的色素沉着、永久性皮肤疤痕是长期后遗症，永久性的角膜瘢痕会造成失明［14］。

猴痘检验技术

标本采集猴痘的确认取决于标本的类型和质量以及实验室检测的类型。因此，标本应按照国家和国际要求进行包装和运输。鉴于其准确性和敏感性，聚合酶链式反应（PCR）是首选的实验室测试方法。猴痘的最佳诊断样本来自皮肤病变（囊泡和脓疱的顶部或液体，以及干痂）［15］。已证明阳性的临床样本还包括血液、唾液、鼻腔/口咽/鼻咽拭子、精液、尿液、直肠拭子、粪便和深部组织脓肿［16］。

检测方法猴痘的各种实验室诊断分析包括病毒分离和电子显微镜检查、PCR、IgM 和IgG ELISA、免疫荧光抗体分析和组织病理学分析。病毒分离可以通过在哺乳动物细胞培养物中培养病毒来完成，并通过各种PCR 技术进行表征，然后进行限制性片段长度多态性分析或扩增子测序，此外使用全正痘病毒或MPXV 特异性靶标的各种实时PCR 检测的可用性有所增加。具有肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）受体基因CrmB 的DNA 寡核苷酸微阵列也已被开发为另一种快速检测正痘病毒物种特异性的方法。在疾病活动期间，可以通过对囊泡液或结痂进行PCR 分析进行实验室确认［17］。

猴痘的预防

行为干预WHO 建议通过限制与疑似或确诊的猴痘患者发生皮肤接触或面对面接触从而降低感染风险，用水和肥皂或含酒精的洗手液保持双手清洁；避免与野生动物进行无保护的接触，尤其是那些生病或死去的动物（包括它们的肉和血），任何肉类食物在食用前都应彻底煮熟。

报告与检测在旅行期间或返回后有任何皮疹样疾病应立即报告给卫生专业人员，包括近期旅居史、性接触史和免疫接种史。如果出现皮疹并伴有发烧及其他不适，应该联系医疗机构进行猴痘检测。如果怀疑或确认患有猴痘，应该隔离直到结痂脱落，期间禁止各种类型的性行为。

临床管理（1）照顾疑似或确诊猴痘患者的卫生工作者应实施标准的接触和飞沫预防措施。标准预防措施包括严格遵守手卫生、恰当处理受污染的医疗设备、衣物、废物以及环境表面的清洁和消毒。（2）建议在通风良好、有专用浴室和工作人员的单人房间内及时隔离疑似或确诊病例。如果没有单人间，可以将确诊患者和疑似患者分别收治，对于疑似患者，应确保患者之间的最小距离为1 米。推荐的个人防护装备包括手套、隔离衣、医用口罩、护目镜或面罩。如果患者能够配合，还应指导患者在与卫生工作者或其他患者密切接触（1 米以内）时戴上医用口罩。此外，可适当覆盖患者病变部位，以减少潜在接触。（3）如果因任何原因需要进行可能产生气溶胶的操作（如吸痰、开放式吸取呼吸道样本、支气管镜检查、气管插管、心肺复苏等），必须使用呼吸器（FFP2 或EN 认证的同等产品或美国NIOSH 认证的KN95）［18］。

疫苗接种鉴于目前猴痘在全球迅速蔓延以及当前抗病毒药物的风险-收益情况不确定，疫苗接种可能是减弱猴痘传播、降低感染严重程度的重要策略，特别是对于免疫功能低下的个体。研究表明，天花疫苗接种可提供针对包括猴痘病毒在内的其他正痘病毒物种的交叉保护，可预防约85%的猴痘病毒感染，并可能改善感染的临床表现［19］。然而个人是否需要接种疫苗，需要评估感染的严重程度、获得感染的风险、治疗方案和预防方案，目前接种疫苗的优先群体应包括职业暴露高风险的医护人员、免疫功能低下的人群和儿童［16］。

1.美国国家战略储备（SNS）中共有3 种天花疫苗：JYNNEOSTM（也称为改良痘苗Ankara/Imamune/Imvanex，Bavarian Nordic，Hørsholm，Denmark）、ACAM2000®和安万特巴斯德天花疫苗（Aventis Pasteur Smallpox Vaccine，APSV）［19］。

（1） JYNNEOSTM是一种基于改良的安卡拉-巴伐利亚北欧痘苗病毒（MVA-BN 株）生产的高度减毒、非复制的活病毒疫苗，于2019 年9 月获得美国食品和药物管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）的许可，用于预防18 岁或以上被确定为天花或猴痘感染高风险的成年人［19］。可用于免疫功能低下的患者，它以间隔4 周的2 次皮下注射给药，在完成两剂后2 周抗体反应达到峰值［16］。

（2） ACAM2000®包含痘苗活病毒，于2007 年8月获得FDA 的许可，取代了之前被制造商撤回的正痘病毒疫苗Dryvax®。ACAM2000®适用于被确定为天花感染高危人群的主动免疫。美国疾病控制与预防中心（CDC）获准在紧急扩展适应证的新药研究（expanded access investigational new drug，EAIND）方案下，在暴发期间使用ACAM2000®预防包括猴痘在内的非天花正痘病毒感染。其含有可复制的痘苗病毒，禁用于免疫功能低下和怀孕的患者。使用分叉针通过多次穿刺技术给药1 次，28 天后抗体反应达到峰值［16］。此外，具有复制能力的活毒疫苗可能会发生意外传播，包括导致胎儿的垂直传播，这对胎儿或新生儿可能是致命的。ACAM2000®比JYNNEOS™更常见的其他严重不良事件包括心肌心包炎和疫苗接种后脑炎［19］。

（3） 安万特巴斯德天花疫苗（APSV）是一种具有复制能力的痘苗疫苗，如果获得许可的疫苗不可用或有禁忌证，可根据IND 或紧急使用授权用于预防天花。然而，尚不清楚这种疫苗是否可以用于预防猴痘［19］。

（4） 尽管猴痘病毒感染会增加流产和死产的风险，但在怀孕期间应谨慎使用活疫苗，首选不能复制的JYNNEOSTM疫苗。疫苗接种对于高风险暴露尤其重要，例如与感染者破损的皮肤/黏膜进行身体接触，或在气溶胶产生过程中靠近感染者而未戴外科口罩/呼吸器。接种疫苗后，可能出现局部不良反应（疼痛、红斑、硬结）和全身不良反应（发烧、寒战、疲劳、肌痛、头痛、恶心），通常是轻微和短暂的［16］。尽管如此，建议有持续职业风险暴露于猴痘的人定期加强剂量（Jynneos 每 2 年 1 次，ACAM2000 每3 年1 次）［19］。

2.疫苗接种策略包括暴露前接种、暴露后预防和密切接触者的环形疫苗接种。

（1） 暴露前接种（pre-exposure prophylaxis，PrEP）。美国免疫实践咨询委员会建议对有职业暴露于正痘病毒风险的特定人员进行疫苗接种。建议研究实验室人员、进行正痘病毒诊断测试的临床实验室人员以及有职业接触正痘病毒风险的指定应对小组成员接种疫苗。

（2） 暴露后预防（post-exposure prophylaxis，PEP）。猴痘的传播需要与有症状的个体长时间密切互动。短暂的互动以及根据标准预防措施使用适当的个人防护装备进行的互动风险不高，通常不需要进行暴露后预防。美国CDC 建议在暴露后4天内接种第一剂疫苗以预防疾病发作；如果在暴露后4～14 天接种，可能会减轻疾病症状，但可能无法预防疾病发作；建议监测高度暴露以及接受PEP 疫苗接种。低或不确定的暴露建议进行监测，但不建议PEP［19］。

（3） 环形疫苗接种。环形疫苗接种是PEP 的一种策略，是指为了遏制疫情，除了快速诊断检测、及时发现和隔离病例外，对密切接触者进行疫苗接种的方法［16］。由于我国目前尚无针对猴痘的疫苗，建议在自主研发新一代疫苗的同时进行一定数量的第三代痘苗疫苗的储备，如果出现局部猴痘疫情暴发，可以采取环形接种的策略进行暴露后预防，鉴于疾病的严重程度和疫苗的供应可及性等综合因素，不推荐针对高危人群进行全体接种。

猴痘的治疗猴痘作为一种自限性疾病，症状常在2～4 周自行消退，治疗主要以对症支持治疗为主，并积极处理相关并发症［9］。大多数猴痘感染患者无需药物治疗即可康复，有胃肠道症状（如呕吐、腹泻）的患者需要口服/静脉补液以尽量减少胃肠道液体流失［19］。

目前，获得紧急授权用于猴痘特异性治疗的药物包括下述3 种。

替考韦马替考韦马（Tecovirimat）也称为TPOXX 或ST-246，作为第一种用于治疗成人和体重3 公斤以上儿童天花患者的抗病毒药物，被认为是首选治疗药物［19］。使用动物模型进行的临床试验证明，替考韦马能阻止细胞内病毒从细胞中释放，提示其对受感染的动物有效，并已获得美国FDA 批准［9］。根据美国CDC 报告，替考韦马的人体临床试验表明该药物是可耐受且安全的，但没有足够的数据证明其治疗人类MPX 病例的有效性。对于病情严重的患者，可以使用替考韦马和布林西多福韦的双重治疗。美国CDC 获准在紧急情况下，依据扩展适应证的新药研究（EA-IND）方案，将替考韦马用于治疗包括猴痘在内的非天花正痘病毒感染。

布林西多福韦自2021 年6 月以来，布林西多福韦已在美国获批用于治疗天花。口服布林西多福韦是静脉注射药物西多福韦的类似物，与西多福韦相比，其安全性可能有所改善，即肾毒性较小。这些药物通过抑制病毒DNA 聚合酶起作用。静脉注射生理盐水和丙磺舒治疗必须与西多福韦同时给予。对于布林西多福韦，必须在治疗前和治疗期间进行肝功能检查，因为布林西多福韦可能导致血清转氨酶和血清胆红素升高［19］。但对于患有严重疾病的孕妇，相比西多福韦/布林西多福韦，替考韦马和痘苗免疫球蛋白是首选［16］。

痘苗免疫球蛋白痘苗免疫球蛋白（vaccinia immune globulin intravenous，VIGIV）是一种获得美国FDA 许可的特异性人免疫球蛋白，用于治疗痘苗疫苗接种的某些并发症。虽然是一种潜在的治疗方法，但其在很大程度上缺乏关于VIGIV 对猴痘和天花的有效性数据，并且尚未在人体中测试 VIGIV对猴痘或天花的应用［19］。但对于重症病例，可推荐使用痘苗免疫球蛋白进行辅助治疗［21］。

结语2022 年5 月以来，在全球不同区域内人类猴痘病例明显增加，WHO 宣布猴痘疫情已经构成了国际关注的突发公共卫生事件。猴痘以往缺乏特异性药物，目前疫情暴发的情况下，已有国家将抗病毒药物（如替考韦马、布林西多福韦、西多福韦）和痘苗免疫球蛋白作为猴痘特异性治疗药物，主要用于重症和高危人群。虽然天花疫苗接种可能对猴痘病毒具有保护作用，但现有的疫苗对猴痘感染保护效果的数据有限。在全球化的趋势下，猴痘对以前未受影响的国家也将构成更现实的威胁。因此，我们需要进一步加强医防融合的战略，建立强大的准备和应对能力，从而避免未来大规模暴发。

作者贡献声明段曰黎 文献收集和整理，综述构思和撰写。王新宇 综述构思、修订和审校。

利益冲突声明所有作者均声明不存在利益冲突。