连续冠状动脉CT血管造影评估动脉粥样硬化斑块逆转治疗的研究进展

刘博清 余再新

心血管疾病是全球最为常见的死亡及生活质量下降的原因，以急性心肌梗死为主的心血管病死亡是我国居民首要死因［1-2］。动脉粥样硬化斑块进展是冠状动脉粥样硬化性心脏病急性事件发生的重要机制，斑块快速进展是心肌梗死的独立危险因素之一［3-6］。稳定、逆转斑块是减少心脏事件的重要靶点。近年来，成像技术的进展使连续性冠状动脉斑块评估更为可行［7-8］，多项前瞻性研究初步明确了他汀类药物［9］、前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶9（proprotein convertase su btilisin/kexin t y pe 9，PCSK9）抑制剂［10］、秋水仙碱［11］等药物在斑块成分改善中的效用。冠状动脉CT血管造影（coronary CT angiography，CCTA）作为一项快速、无创且低辐射暴露的检查手段，可提供整个冠状动脉树的信息，对于动脉粥样硬化斑块的识别有着重要意义。随着技术不断革新，CCTA的空间分辨率（0.3～0.6 mm）、时间分辨率（80 ms）更加精确，结合心脏体积覆盖与重建算法可以实现高质量的成像与丰富的解剖细节［12-13］，为准确、连续评估斑块性质提供可能。本文对使用连续CCTA作为检查手段评估不同药物治疗策略的斑块稳定及逆转治疗效果进行综述，以期对于临床治疗提供参考与指导。

1 CCTA 技术概述

相较于冠状动脉造影、血管内超声与光学相干断层成像等成像技术，CCTA操作成本低，创伤小，作为评估斑块性质改善的重复性检查可行性更高［7，14-15］。欧洲心脏病学会（European Society of Cardiology，ESC）推荐CCTA为动脉狭窄性冠心病患者筛查的Ⅰ类推荐［16］。2009年，Cyrus等［17］首次提出采用优化的CCTA技术连续评估动脉粥样硬化斑块转归，为评估斑块治疗效果提供可能。

近些年，CCTA在硬件及技术上均有改进，多排高分辨率探测器联合快速旋转机架可有效提高时间分辨率以降低运动模糊和伪影，焦斑优化技术进一步提升空间分辨率，预测门控采集技术减少辐射剂量，双能量CT系统进一步提升对比剂的对比度，改善成像质量并减少对比剂用量［18］。这些进展使得CCTA检查更加准确、安全［19］。

1.1 斑块的定性指标

1.1.1 CCTA识别不同斑块类型 Schroeder等［20］根据斑块成分将斑块分为三大类，包括非钙化斑块、混合斑块和钙化斑块。在两个独立的层面上可见的面积≥1 mm2、CT值低于管腔密度，同时，可清晰区别于周围组织的斑块为非钙化斑块。在两个独立的层面上可见的CT值＞130 HU（Hounsfield units），分布于管壁，且能与增强的管腔区分的斑块为钙化斑块。混合斑块是指同时存在钙化和非钙化的斑块。

1.1.2 CCTA识别易损斑块 基于CCTA识别的易损斑块的高风险特征与血管内超声定义的薄纤维帽粥样斑块一致，包括点状钙化、正性重构、低衰减斑块和“餐巾环”征。存在上述两种或两种以上特征均可定义为高危斑块［21］，CCTA评估下这些高风险特征提示斑块易损性增加，同时，具有该特征患者的主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）风险增加近70%，并可以预测短期MACE风险［22-23］。

1.2 斑块的定量指标

1.2.1 冠状动脉钙化积分（coronary artery calcium score，CACS） CACS是冠状动脉钙化最常见的定量指标［24］。其中，面积≥1 mm2且放射学衰减＞130 HU的每个病变累积1分，该积分整合了体积和放射学衰减密度，体现了该区域的钙化程度［25］。积分大于100分时提示存在潜在心血管风险，超过400分时则被定义为高危冠心病患者。CACS反映患者动脉粥样硬化钙化病变的严重程度，随CACS增加，钙化斑块成分增加［26］。

1.2.2 解剖学指标 CCTA测定的病变长度、最小管腔直径和狭窄程度与斑块稳定性之间有着显著的相关性［27］。根据指南定义，狭窄程度=（近端正常管腔直径-最小管腔直径）/近端正常管腔直径（最小管腔直径即斑块所在位置造成血管腔最狭窄处的管腔直径）。同时，总斑块体积（total plaque volume，TPV）与斑块负荷的改变也是斑块进展及衰减的重要体现。TPV包括非钙化斑块体积与钙化斑块体积，斑块负荷指斑块面积/体积与血管面积/体积之比。在非钙化斑块中，CT值＜30 HU的斑块为低衰减斑块（low-attenuation plaque，LAP），LAP体积与斑块进展显著相关，LAP体积高的患者未来发生MACE的风险更大［28］。

1.2.3 冠状动脉周围脂肪组织（pericoronary adipose tissue，PCAT）密度 PCAT密度定义为心外膜冠状动脉血管外膜周围的脂肪组织密度。PCAT与血管炎症密切相关，血管损伤会导致PCAT的促炎和促氧化的表型改变，进而促进斑块进展［29］。PCAT密度阈值设定为-75 HU时，有助于识别斑块进展风险高的患者及监测药物治疗反应［30］。

2 药物治疗

2.1 以低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）为靶点的降脂治疗可有效逆转易损斑块

目前已有大量的临床试验和基础研究证明血浆低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）是动脉粥样硬化性心脏病的致病危险因素［31-32］。既往研究表明，LDL-C水平、累积暴露及变异性与动脉粥样硬化斑块进展显著相关［31，33-34］，降低LDL-C并稳定维持在70～80 mg/dl可实现斑块稳定或逆转［35］，在多部血脂管理指南中，LDL-C均为降脂治疗的首要靶点［36-38］。

2.1.1 他汀类药物 他汀类药物通过抑制3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶合成，进而抑制甲羟戊酸代谢途径，使LDL-C合成减少。早在1990年，相关研究就表明，他汀类药物可以纠正高脂血症患者常出现的脂蛋白组成和功能的潜在致动脉粥样硬化改变，降低心血管事件的发生率［39］。他汀类药物在临床应用广泛，多项研究使用CCTA来评估他汀类药物治疗对于斑块负荷的影响。一项纳入12项使用连续CCTA评估他汀类药物治疗对冠状动脉斑块负荷和组成影响的临床试验的荟萃分析结果表明，患者在两次连续CCTA扫描期间使用他汀类药物后，动脉粥样硬化斑块的TPV、LAP体积、非钙化斑块体积显著降低（TPV：-30.4 mm3，LAP体积：-5.84 mm3，非钙化斑块体积：-7.62 mm3），钙化斑块体积和钙信号强度有所增加（钙化斑块体积：11.83 mm3，钙信号强度：21.99 HU）［40］。该结果与先前发表的使用侵入性影像所评估的荟萃分析相一致［41］。同时有研究探索他汀类药物在特殊人群，如人类免疫缺陷病毒（HIV）感染者中的降脂效果。一项有关预防HIV感染者血管事件的前瞻性、随机、安慰剂对照试验纳入来自12个国家的7 769例HIV感染者，参与者1∶1随机分配至匹伐他汀钙4 mg、每日1次或相同安慰剂组，以评估匹伐他汀钙对非钙化斑块组成和斑块体积进展的影响［42］。这是第一个使用CCTA来评估HIV感染者斑块改善的大规模研究，目前正在随访中，REPRIEVE研究结果将为他汀类药物在该人群中应用提供确实证据。

2.1.2 PCSK9抑制剂 PCSK9通过将肝LDL受体转运至溶酶体使其被破坏而发挥作用，从而使LDL-C不能被有效清除。PCSK9抑制剂可结合PCSK9进而减少肝LDL受体破坏，以恢复其与LDL-C的结合能力。依洛尤单抗是一种PCSK9全人源单克隆抗体，可使心血管事件高风险患者和正在接受他汀类药物治疗，但需要进一步降低LDL-C水平的患者的循环LDL-C浓度进一步降低60%～70%［43-44］。Hirai等［45］纳入单用他汀与联合他汀和依洛尤单抗降脂治疗的患者，在基线和治疗后6个月完善CCTA进行斑块性质差异性分析。研究结果显示，联合用药组最小CT密度显著增加，重塑指数降低，狭窄百分比降低［最小CT密度：（39.1±8.1）HU增至（84.9±31.4） HU，P＜0.001；重塑指数：（1.29±0.11）降至（1.19±0.10），P＜0.001；狭窄百分比：（27.0±10.4）%降至（21.2±9.8）%，P＜0.001］，证实了PCSK9抑制剂对斑块性质改善的应用价值。Yu等［46］在2型糖尿病患者中探索单用他汀与联合PCSK9抑制剂对斑块性质改善的差异，该研究于基线和随访时间48周时接受CCTA。联合PCSK9抑制剂组患者LDL-C水平和脂蛋白a水平均有显著降低（LDL-C：3.34 mmol/L降至2.02 mmol/L，P＜0.001；脂蛋白a：18.9 mg/dl降至12.1 mg/dl，P=0.002），联合PCSK9抑制剂组的各项高危斑块特征指标均显著降低，右冠状动脉PCAT密度显著降低（-79.0 HU降至-85.0 HU，P＜0.001）。依洛尤单抗是已经应用他汀类药物治疗患者改善斑块性质的有效补充治疗措施。

2.2 以抑制炎症反应为主要机制的药物治疗可有效逆转斑块

2.2.1 秋水仙碱可通过抑制细胞因子促炎作用改善斑块性质 炎症在动脉粥样硬化斑块发展的所有阶段中均起重要作用，炎症尤其是系统性炎症的水平升高是急性冠状动脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）的重要诱因［47］。秋水仙碱是一种常见的抗炎药物，主要通过抑制微管聚合来防止有丝分裂。既往研究表明， ACS患者心肌内炎症特异性细胞因子IL-1β、IL-18和下游的IL-6的产生增加，而经秋水仙碱给药后上述细胞因子显著减少［48］。Vaidya等［11］使用CCTA评估应用秋水仙碱0.5 mg、每日1次对近1个月内发生ACS事件患者冠状动脉斑块形态影响。经12个月的随访结果显示，相较于对照组，秋水仙碱组患者LAP体积显著降低（秋水仙碱组比对照组：-15.9 mm3比-6.6 mm3，P=0.008），同时高敏C反应蛋白含量也显著下降（秋水仙碱组比对照组：-1.10 mg/L比-0.38 mg/L，P＜0.001）。该研究中LAP体积变化与高敏C反应蛋白含量间观察到差异有统计学意义（P＜0.001）与中等相关性（r=0.578），两组间TPV和LDL水平差异均无统计学意义。秋水仙碱作为抗炎药物可能使动脉粥样硬化斑块稳定及逆转。

2.2.2 Omega-3脂肪酸可通过降低类二十烷酸并合成抗炎物质改善斑块性质 Omega-3脂肪酸是必须脂肪酸之一，主要包括二十碳五烯酸（eicosapentaenoic acid，EPA）和二十二碳六烯酸（docosahexaenoic acid，DHA）等。Omega-3脂肪酸通过降低血浆中类二十烷酸以降低炎症反应，同时促进抗炎因子合成，在长期或较高剂量应用下可改善慢性动脉粥样硬化及急性斑块破裂［49］。Motoyama等［50］探究了在他汀类药物治疗中添加Omega-3脂肪酸进行二级预防是否会导致斑块特征发生变化。研究回顾性纳入了210例ACS患者，分为不含EPA/DHA组、低剂量EPA+DHA组、高剂量EPA+DHA组、高剂量EPA组，使用连续CCTA评估斑块进展情况。结果显示，不同组的斑块进展率分别为：不含EPA/DHA组20.3%，低剂量EPA+DHA组15.7%，高剂量EPA+DHA组和高剂量EPA组5.6%。针对563个斑块的定量分析还表明，LAP体积在高EPA组中显著降低。除EPA外，二十碳五烯酸乙脂（icosapent ethyl，IPE）也是一种Omega-3脂肪酸，被认为通过抗炎、降低三酰甘油对动脉粥样硬化途径发挥有益作用［51］。EVAPORATE试验［52］在摄入IPE 4 g、每日1次并结合他汀类药物治疗的患者中，通过连续CCTA评估斑块体积改善。80例患者以1∶1的比例随机分配至IPE组或安慰剂组，结果显示，IPE组随访18个月时LAP体积显著降低，IPE使LAP体积减少了17%，而安慰剂组LAP斑块体积增加了109%。不同Omega-3脂肪酸对于动脉粥样硬化斑块改善均存在有益作用。

2.3 西洛他唑可通过抑制平滑肌细胞增殖及改善内皮功能逆转斑块

西洛他唑是一种磷酸二酯酶抑制剂，可增加环磷酸腺苷浓度并抑制血小板聚集和血栓形成。既往实验研究表明，西洛他唑通过抑制细胞周期转录因子E2F以抑制血管平滑肌细胞增殖［53］，并通过激活cAMP/蛋白激酶A和磷脂酰肌醇3-激酶/Akt通路改善内皮功能［54］。ESCAPE试验是一项前瞻性随机对照试验，采用连续CCTA及CACS用于评估动脉粥样硬化斑块，比较西洛他唑200 mg、每日1次与阿司匹林81 mg、每日1次在合并2型糖尿病的冠心病患者中二级预防的效果［55］。研究结果显示西洛他唑组患者冠状动脉狭窄改善［阿司匹林组：（38.9±2.1）%升至（40.6±2.1）%；西洛他唑组：（44.0±2.1）%降至（40.4±2.5）%］，非钙化斑块体积减少［阿司匹林组：（19.2±2.9）mm3增至（21.6±2.9）mm3，P=0.094；西洛他唑组：（20.6±3.0）mm3降至（17.3±3.0）mm3，P=0.007］。E2F及cAMP/蛋白激酶A和磷脂酰肌醇3-激酶/Akt通路是糖尿病人群中预防动脉粥样硬化的重要靶点，但仍需更多的前瞻性大型临床试验进行验证。

2.4 陈年大蒜提取物（aged garlic extract，AGE）通过多种机制减缓斑块进展

AGE具有多种心血管风险调节作用［56］，主要作用机制包括通过抑制钙动员与环氧合酶活性减少血小板聚集，进而抑制血栓形成；通过抑制人角鲨烯单加氧酶和降低3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶活性抑制LDL-C合成；通过抑制细胞内谷胱甘肽的消耗改善血管内皮细胞功能。Matsumoto等［57］通过前瞻性研究评估了AGE对于代谢综合征患者冠状动脉粥样硬化斑块的影响，55例患者被前瞻性地分配至口服AGE 2 400 mg、每日1次或安慰剂组，均在基线和随访（354±41）d时使用CCTA进行评估。与对照组相比，AGE组LAP体积明显降低［AGE组比对照组：（-1.5±2.3）%比（0.2±2.0）%，P=0.0049］，TPV、非钙化斑块体积无明显变化。此外最近的一项前瞻性研究也在糖尿病患者中探索AGE对冠状动脉斑块体积的影响，与安慰组相比，AGE组的标准化表现出差异有统计学意义［（-0.2±18.8）比（2.5±69.3），P=0.0415］，TPV、纤维或纤维脂肪斑块体积差异无统计学意义［58］。上述研究证实AGE可减少LAP，达到稳定、逆转斑块的获益。

3 其他冠状动脉影像学评估技术

以血管内超声、光学相干断层成像为代表的腔内影像学技术，因其较高的分辨率及与病理组织学良好的对应性，在评估动脉粥样硬化斑块逆转治疗中体现出较高的诊断价值，但作为一种侵入性影像手段，便携性与安全性成为其最大问题［59］。磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）作为一种新型的非侵入性成像工具，可提供准确的解剖图像，在临床中常被用于评估颈动脉粥样硬化［60］。但由于冠状动脉血管迂曲，管腔较小，同时呼吸节律和心脏收舒运动导致MRI成像质量差，使MRI在冠心病评估中的实用性较差。最新的研究显示全心冠状动脉MRI采集仅在87%的患者中成功，平均采集持续时间长达14 min［61］。此外，冠状动脉MRI的空间分辨率不如CCTA和腔内影像学手段。可见，冠状动脉MRI技术仍需进一步发展，目前尚未准备好用于临床实践或大规模新疗法试验以评估冠状动脉粥样硬化进展。

4 总结与展望

现有证据表明，多种药物可通过不同机制减缓斑块进展，稳定、逆转斑块。主要表现为持续药物干预下斑块钙化成分增加趋于稳定，非钙化斑块中LAP体积与TPV减低，破裂风险降低。伴随血清标记物如LDL-C及C反应蛋白的改善提示这种稳定、逆转斑块作用来源于降脂、抗炎作用。当前，仍有数项临床试验正在开展，如SCOT HEART-2、STOP、EPIC HIV研究等，这些研究的开展将进一步提高对斑块改善治疗的认识。

基于检查的便捷性与安全性，连续CCTA作为重复性检查在斑块性质改善治疗措施探索研究中发挥重要作用。此外，近年人工智能的迅速发展，医工结合的价值得以充分显现，针对心血管疾病结合影像组学与机器学习的研究越来越多，并展现出了人工智能在影像识别及疾病进展预测的出众能力，可以有效提高斑块识别的准确性与实效性［62-63］。随着人工智能的引入与成像技术的不断进步，可以预见CCTA将在临床实践中进一步广泛使用，同时能够更好地指导药物治疗及冠状动脉疾病的管理。

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突