妊娠期亚临床甲状腺功能减退症与妊娠期高血压疾病关系的研究进展

胡敏慧，刘瑞霞，赵蓉，阴赪宏

妊娠期甲状腺功能障碍是妊娠期重要的内分泌性疾病，其中亚临床甲状腺功能减退症（subclinical hypothyroidism，SCH）最常见，根据促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）临界值、种族、地域和碘摄入量不同，SCH 的患病率差异较大，为1.5%～42.9%[1]。我国以4.20 mIU/L 为TSH 的正常上限，调查10 个城市的甲状腺疾病患病率，其中SCH的患病率为16.7%[2]。妊娠期SCH 是甲状腺功能障碍的早期形式，定义为妊娠期TSH 水平升高，而游离甲状腺素（free thyroxine，FT4）水平在正常参考范围之内[3]。妊娠期高血压疾病（hypertensive disorders of pregnancy，HDP）影响全球6%～8%的孕妇，仍然是孕产妇和胎儿围产期死亡的主要原因之一，HDP妇女在妊娠期间发生流产、早产、胎盘早剥和胎儿生长受限等产科并发症的风险较无HDP 的孕妇增加了1.4～2.2 倍，严重子痫前期患者发生各类产科并发症的风险更高，是目前产科医生重点关注的疾病[4]。近年来有研究发现，妊娠期SCH 可能会增加孕妇HDP 的发病风险[5]，但有些学者认为SCH 与HDP 无关[6-7]。此外，左旋甲状腺素（levothyroxine，L-T4）治疗能否降低SCH 孕妇HDP 的发生风险尚有争议[8-9]。本文对相关研究进行综述，以期为临床实践提供参考。

1 SCH 影响心血管的机制

SCH 时升高的TSH 可通过作用于体内TSH 受体诱发血管内皮功能障碍，而内皮功能障碍是许多心血管疾病的早期过程，如高血压和动脉粥样硬化。一方面，TSH 通过蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）途径增加内皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）表达，生理条件下，eNOS 通过合成一氧化氮（nitric oxide，NO）维持血管张力，但由于TSH 同时诱导eNOS 解耦联，导致NO 浓度降低，超氧阴离子浓度升高，产生的过氧亚硝基阴离子（peroxynitrite anion，ONOO－）又可加剧氧化应激反应。内皮NO 生理活性下降是血管内皮功能障碍的主要指标，不仅损伤内皮依赖性血管舒缩功能，也可减弱压力反射敏感性和心率变异性，研究表明NO 降低与子痫前期和其他HDP 的病理生理有关[10-11]。另一方面，循环中TSH 水平升高可能与微小RNA-126（microRNA-126，miR-126）表达下调有关。miR-126是一种内皮特异性miRNA，具有抗炎和抗凋亡作用，通过靶向调节与Sprouty 蛋白相关的EVH1 同源结构域1（Sprouty related EVH1 domain 1，SPRED1）和磷脂酰肌醇3 激酶调节亚基2（phosphatidylinositol 3-kinase regulatory subunit 2，PIK3R2），影响内皮细胞的增殖和通透性。有研究显示miR-126 与TSH、血脂水平呈负相关，与NO 呈正相关，表明miR-126也可能参与SCH 促进内皮功能障碍的过程[12]。Wang等[13]在SCH 小鼠模型中发现，TSH 升高会促进长链非编码RNA NEAT1 表达，诱导miR-126 水平下调，失调的NEAT1/miR-126 轴通过肿瘤坏死因子受体相关因子7（tumor necrosis factor receptor-associated factor7，TRAF7）/细胞FLICE 抑制蛋白（cellular FLICEinhibitory protein，C-FLIP）通路促进内皮细胞异常增殖和凋亡。

自主神经紊乱常发生于显性甲状腺功能障碍患者中，但目前有研究发现SCH 患者也同样具有自主神经功能障碍，TSH 可以作为一种神经递质，刺激中枢神经系统的交感输出，在基线条件下，SCH 患者的副交感神经活动明显降低，而交感神经活性增强，TSH 水平与心率变异性呈负相关，尤其当SCH 合并甲状腺过氧化物酶抗体（thyroid peroxidase antibody，TPOAb）阳性时，SCH 患者体内的这种自主神经改变更为显著[14-15]。正常情况下，动脉压力感受器通过改变交感神经和迷走神经活动应对各种刺激下的血压调节，但由于SCH 患者体内存在交感迷走神经失衡，压力感受器反射敏感性降低，导致血压调节能力下降[16]。因此，错乱的心率变异性和交感迷走神经失衡使SCH 患者较正常人群更容易发生心血管疾病。

2 HDP 的诊断标准

HDP 是指妊娠与血压升高并存的一组疾病，包括妊娠期高血压、子痫前期、妊娠合并慢性高血压以及慢性高血压并发子痫前期。目前，临床上使用的HDP 诊断标准主要参考的是2021 年国际妊娠高血压研究学会（International Society for the Study of Hypertension in Pregnancy，ISSHP）标准[17]和2020 年美国妇产科医师学会（American College of Obstetricians and Gynecologists，ACOG）标准[18]。ISSHP 标准中妊娠期高血压指在妊娠≥20 周时新出现的高血压，且无蛋白尿或其他子痫前期表现。子痫前期指妊娠期高血压患者出现下述任一不良情况：①蛋白尿；②神经系统并发症（精神状态改变、失明、中风、阵挛、严重头痛或持续视觉黑斑）；③肺水肿；④血液系统并发症（如血小板计数＜150 000/μL、弥散性血管内凝血或溶血）；⑤急性肾损伤（如肌酐≥90 μmol/L 或1 mg/dL）；⑥肝脏受累（转氨酶升高，如丙氨酸转氨酶或天冬氨酸转氨酶＞40 IU/L）伴或不伴右上象限或上腹部疼痛；⑦子宫胎盘功能障碍（如胎盘早剥、血管生成失衡、胎儿生长受限、脐动脉多普勒波形分析异常或胎死宫内）。妊娠合并慢性高血压指孕妇在妊娠前或妊娠20 周前便已出现高血压。慢性高血压并发子痫前期指患有慢性高血压的妇女出现子痫前期的表现，如蛋白尿，或以上所述其他母体器官功能障碍，或子宫胎盘功能障碍的证据。2020 年ACOG 标准中HDP 各分类的诊断标准与ISSHP 标准基本相似，但ACOG 标准中关于子痫前期的诊断中未考虑子宫内胎儿生长受限的情况，而且母体器官功能障碍（如血小板减少症、肝功能障碍和肾功能不全）的定义相较于ISSHP 标准更加严格：血小板减少症为血小板计数＜100×109/L；肝功能受损为血中转氨酶浓度升高至正常浓度的2 倍；肾功能不全指血清肌酐浓度＞1.1 mg/dL 或在无其他肾脏疾病的情况下血清肌酐浓度翻倍。

3 妊娠期SCH 对HDP 的影响

近年来，多项研究探讨妊娠期SCH 与HDP 的关系，但研究结果不一致。Chen 等[5]的一项单中心队列研究共纳入8 012 例孕妇，采用电化学发光免疫法测定妊娠期血清TSH 水平（甲状腺功能评估基于当地特异性参考值：妊娠早期TSH 0.09～3.47 mIU/L，FT46.00～12.25 ng/L；妊娠中期TSH 0.20～3.81 mIU/L，FT44.30～9.74 ng/L；妊娠晚期TSH 0.67～4.99 mIU/L，FT44.56～8.50 ng/L），共371 例SCH 孕妇，7 641 例甲状腺功能正常孕妇，在未考虑体质量指数（body mass index，BMI）和TPOAb 的情况下发现，与甲状腺功能正常女性相比，SCH 患者发生HDP 的风险显著升高。同样，近年一项Meta 分析筛选了所有评估妊娠期SCH 与HDP 关系的研究，共22 项研究108 831例孕妇，发现与甲状腺功能正常的孕妇相比，SCH 孕妇患HDP 的风险增加1.54 倍[19]。值得注意的是，该Meta 分析纳入的研究大多未描述甲状腺自身抗体的状态。甲状腺自身抗体主要包括TPOAb 和甲状腺球蛋白抗体（thyroglobulin antibody，TGAb），TPOAb筛查甲状腺自身免疫的敏感度优于TGAb，因此临床上多用TPOAb 反映甲状腺的自身免疫情况。Korevaar 等[20]发现妊娠期TPOAb 阴性女性的人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，hCG）水平与FT4呈正相关，而TPOAb 阳性女性的hCG 水平与FT4或TSH 无关，因此甲状腺自身抗体的存在可能会减弱妊娠期甲状腺对hCG 的反应，从而影响TSH 的临界值，所以在研究中忽略TPOAb 可能会低估妊娠期SCH 对HDP 的真实影响。Magri 等[21]纳入2 135 例TPOAb 阴性的单胎妊娠女性，发现与妊娠期甲状腺功能正常的女性相比，妊娠期SCH（TSH 4～10 mIU/L）女性发生子痫前期的风险增加3 倍以上。

此外，妊娠期血清TSH 的升高水平可能与HDP的严重程度有关。2011 年美国甲状腺协会（American Thyroid Association，ATA）制定的妊娠期及产后甲状腺疾病诊断和管理指南中建议应根据当地人口数据制定妊娠期TSH 的上限，TSH 如果没有本地参考范围，妊娠早期TSH 参考值的上限为2.5 mIU/L，2017年ATA 指南将此上限调整为4 mIU/L[22-23]。为研究妊娠期TSH 升高水平对HDP 严重程度的影响，Li 等[24]分别比较了2011 年和2017 年ATA 指南诊断的SCH 对TPOAb 阴性孕妇妊娠期不良围产结局的影响，该研究共纳入1 556 例TPOAb 阴性孕妇，调整各种混杂因素发现，用2 个ATA 指南分别诊断为SCH 的孕妇在妊娠期发生妊娠期高血压和子痫前期的风险均显著高于甲状腺功能正常的孕妇，同时2017 年ATA 指南诊断的SCH 孕妇子痫前期（而非妊娠期高血压）的发生率明显高于2011 年ATA 指南诊断的SCH 孕妇。此外，该团队还发现当孕妇在妊娠早期和妊娠中期被诊断为SCH 时，相较于甲状腺功能正常的孕妇，其在妊娠期患HDP 的风险显著增加，而在妊娠前和妊娠晚期接受甲状腺功能测试的妇女中，未观察到SCH 对孕产妇HDP 发病的不利影响，这表明妊娠早期和妊娠中期被诊断为SCH的孕妇在妊娠期患HDP 的可能性更大。

但也有研究认为妊娠期SCH 与HDP 无关。我国一项纳入2 378 例TPOAb 阴性孕妇的研究用妊娠13+6周前采集的空腹静脉血进行甲状腺功能检测，分别根据2011 年和2017 年ATA 指南标准诊断SCH，在调整碘的摄入量、年龄等混杂因素后，没有发现妊娠期SCH 会增加妊娠期高血压发病率的证据[6]。同样，Lee 等[25]的研究检测了8 413 例孕妇妊娠期血清TSH 水平，并对其进行随访，结果发现妊娠期TSH 水平＞4 mIU/L 与妊娠期高血压和子痫前期的发病风险无关，该研究使用2011 年ATA 指南建议的血清TSH 水平临界值进行二次分析后结果无改变，但这项研究为回顾性研究，可能存在潜在的选择性偏倚。

妊娠期TSH 水平除受种族和地域差异的影响外，还会受到甲状腺自身抗体存在与否和TSH 检测方法的影响，而且妊娠早、中、晚期的TSH 参考值不同，这些因素的存在可能是造成目前研究结果存在争议的原因。此外，由于超重和肥胖女性的血清TSH水平会升高，这类孕妇在SCH 诊断过程中可能被误诊，因此未考虑BMI 的研究结果可能会受到影响[26-27]。关于妊娠期SCH 对HDP 影响的研究设计中应考虑到这些因素，未来需要大样本量的队列研究来进一步探究妊娠期SCH 与HDP 的关系。

4 L-T4 治疗妊娠期SCH 对HDP 的影响

2017 年ATA 指南和2021 年欧洲甲状腺协会（European Thyroid Association，ETA）发布的《围辅助生殖技术期的甲状腺疾病管理指南》指出，没有足够的证据能最终确定L-T4治疗是否能降低流产等不良妊娠结局的风险，但是建议妊娠前或妊娠期发生SCH 的患者使用L-T4治疗，特别是合并TPOAb 阳性者[22,28]。目前L-T4治疗妊娠期SCH 对HDP 发生的影响仍缺乏足够的循证医学证据。

有研究纳入3 562 例孕妇，采集其妊娠早期血清，随访后发现妊娠期TPOAb 阳性与妊娠期高血压和子痫前期的发生无相关性，SCH 孕妇（120 例，TSH＞4.08 mIU/L）接受L-T4治疗后也不会降低HDP 的发生率；此外，TSH 轻度升高（146 例，2.50 mIU/L＜TSH≤4.08 mIU/L）的孕妇进行L-T4治疗后，反而会增加妊娠期糖尿病的发生风险，这意味着过度治疗可能会对孕妇产生不利影响[29]。Lemieux等[30]研究纳入9 869 例妊娠前因甲状腺功能减退等原因接受L-T4治疗的孕妇，妊娠期TSH 正常参考范围定义为0.10～4.00 mIU/L，当妊娠期任何时间至少一次TSH＜0.10 mIU/L 者为过度治疗组，TSH≥10.00 mIU/L 者为治疗不足组，整个妊娠期TSH 水平为0.10～4.00 mIU/L 者为对照组，调整混杂因素后发现，过度治疗组和治疗不足组子痫前期、妊娠期高血压的发生率与对照组比较差异无统计学意义，但过度治疗会增加早产风险。一项研究根据妊娠期SCH 孕妇（TSH＞4.00 mIU/L，TPOAb 和TGAb 阴性）妊娠早期是否接受L-T4治疗分为L-T4组和非L-T4组，未发现2 组在HDP 发生率方面存在差异[31]。同样，一项Meta 分析纳入了22 项研究，包括9 项随机对照试验和13 项队列研究，这些研究中有关SCH 的诊断都是基于2017 年ATA 指南的诊断标准，排除具有高风险偏倚的研究，没有发现L-T4组和非L-T4组在妊娠期高血压或子痫前期的发生风险方面存在差异，试验序贯分析显示累计Z 曲线没有越过试验序贯检测界值，说明目前得出的结论证据不足[32]。因此，未来还需要更多高质量的研究来探究妊娠期SCH 行L-T4治疗与HDP 发生的关系。

然而Dash 等[9]对1 058 例妊娠早期妇女进行甲状腺功能筛查并进行随访，其中SCH 孕妇（54 例，TSH 4.0～10.0 mIU/L）在妊娠9 周进行L-T4治疗，77.8%的SCH 孕妇（42 例）在妊娠21 周时TSH 恢复正常水平，该研究发现SCH 治疗组和甲状腺功能正常组妊娠期高血压的发生风险差异无统计学意义，且SCH 治疗组无胎盘早剥和子痫前期发生，提示对SCH 孕妇进行早期L-T4治疗可能会降低妊娠期SCH 对妊娠结局的不利影响，但该研究没有将未经治疗的SCH 女性作为对照组。董丽涛[33]的研究将妊娠期SCH 孕妇（TSH＞4.8 mIU/L）按照计算机分组法分为对照组和观察组，对照组进行常规治疗，观察组在常规治疗基础上增加L-T4治疗，发现观察组HDP发生率低于对照组（9.37%vs.32.25%，P＜0.05）。

目前关于妊娠期SCH 进行L-T4治疗对HDP 影响的研究有限，SCH 孕妇进行L-T4起始干预的时间不一致，可能也是造成研究结果不一的原因之一。此外，对TSH 升高孕妇进行L-T4治疗不仅会增加经济负担，还可能与妊娠期糖尿病等其他妊娠并发症发生风险增加有关，因此需要更多临床研究为妊娠期TSH 升高孕妇应用L-T4的利弊提供证据，最大限度地提高治疗效果，减少潜在的不良反应。

5 结语

目前关于妊娠期SCH 与HDP 的关系及是否应对SCH 孕妇进行L-T4治疗尚未达成共识，这也引起了内分泌学家和妇产科医生越来越多的关注。因此未来需要大规模人群的临床研究评估甲状腺功能障碍和自身免疫状态对HDP 的联合影响，及更多的随机对照试验来明确L-T4治疗在减少不良妊娠结局方面的益处，为临床预防治疗提供更多的循证医学证据。