中医药疗法作为疾病修饰疗法干预帕金森病进展的研究概况

刘静文,王春琛,李 旭,李 彬,王少松,刘银霞

(1. 首都医科大学附属北京中医医院,北京 100010;2. 北京中医药大学临床医学院,北京 100029;3. 北京市丰盛中医骨伤专科医院,北京 100033)

帕金森病(Parkinson’s disease, PD)是一种常见的中老年疾病,是仅次于阿尔茨海默病的第二大神经系统退行性疾病。流行病学调查PD在人群中的发病率达到了0.3%[1],欧美国家60岁以上人群患病率为1%,80岁以上人群患病率超过4%,我国65岁以上人群中发病率接近2%[2]。随着我国人口寿命的延长,PD的患病人数预计将从2005年的199万人上升到2030年的500万人,成为世界关注的生命健康重要问题之一。2005年有学者估计我国约有221万PD患者,当年造成的经济负担约为170亿元[3]。随着疾病进展,PD的运动和非运动症状逐渐加重,不但对自身生活产生严重损害,还给家庭和社会带来巨大的医疗花费和经济损失。目前尚缺乏可以阻止疾病进展和逆转疾病的有效治疗手段,所以在PD早期对患者进行干预,进而延缓疾病进展,提高患者生活质量具有重大意义。本文通过对帕金森病的中西医认识及疾病修饰的概念等方面进行论述,对近年从中药、针灸、中医疗法康复训练、其他疗法等方面作为修饰疗法治疗帕金森病的文献进行搜集及总结,对中医药疗法作为疾病修饰干预帕金森病进展的现状进行分析论述,概括总结目前中医治疗本病的现状及未来展望。

1 PD的西医认识

1.1临床表现 PD作为常见的中枢神经系统退行性疾病,主要特征是黑质致密部多巴胺能神经元死亡,以黑质致密部(substantia nigra parts compacta,SNpc)多巴胺能神经元进行性退变和路易小体形成的病理变化,纹状体区多巴胺递质减低、多巴胺与乙酰胆碱递质平衡发生改变,出现震颤、肌强直、运动迟缓、姿势平衡障碍的运动症状和睡眠-觉醒障碍、嗅觉障碍、自主神经功能障碍、认知和精神障碍、疼痛和疲劳等非运动症状表现为临床特点[4]。2015年国际运动障碍协会将 PD 分为临床前期、前驱期和临床期3个阶段[5]。临床前期PD患者无任何症状,但已存在神经系统病理改变;前驱期PD患者存在轻微的运动和非运动症状,部分非运动症状可能在运动症状前出现,如嗅觉减退或丧失、便秘、睡眠-觉醒障碍、抑郁、疲劳身痛是常见的前驱期非运动症状;临床期PD患者出现典型的运动症状,如静止性震颤、运动缓慢、肌张力增高等,这些运动症状多为单侧起病,逐渐进展至对侧,临床期的中晚期出现姿势不稳和平衡障碍,在前驱期非运动症状的基础上,认知功能障碍、冲动强迫行为、体位性低血压、泌尿功能障碍、性功能障碍等也逐渐出现。

1.2致病因素 在PD发病中,有研究提示遗传和环境因素相互参与了疾病的发病过程,吸烟、咖啡因摄入与疾病成负相关性,但农药、重金属等毒物接触与疾病发生发展成正相关性[6];另外在5%～10%的患者中发现了单基因遗传风险因素[7]。在环境毒素假说占据了PD发病主导地位20个世纪后,对基因的研究引起了人们对遗传易感性因素的更多关注,包括α-突触核蛋白(α-Syn)、DJ-1、PINK、LRRK2等的PARK基因突变[8]。不管最初引起神经损伤的诱因是什么,毒性PD模型和涉及PD遗传形式的基因功能研究都提出关于该病机制的两种主要假说:一种假说认为蛋白质的错误折叠和聚集在SNpc多巴胺能神经元的死亡中起重要作用;另一种假说则是线粒体功能障碍和随之而来的氧化应激学说[9]。除了遗传易感性外,还有环境毒素、外伤病、免疫及感染相关的危险因素[10]。

1.3发病机制 1919年,Konstantin Tretiakoff首次提出SNpc中含有神经黑色素的神经元的缺失与帕金森病的发病有关,1960年,Ehringer和Hornykiewicz研究表明,帕金森患者表现出纹状体多巴胺的缺失,这可以归因于SNpc中神经元的缺失[11]。后经过大量的实验和研究表明,PD由于病因及机制的非单一性,病理生理过程复杂多变,目前发现可能导致PD的发病机制包括:通过细胞应激产生的活性氧、线粒体功能异常,钙稳态,由于内质网应激导致的异常蛋白质异常折叠、蛋白质清除受损,神经炎症,轴突运输,细胞死亡和营养因子丢失等[8]。

来自于人类标本和动物模型试验的大量证据支持炎症参与PD发病和整体疾病进展[8]。氧化还原失衡和慢性轻度炎症之间存在很强相关性,有研究发现PD死亡患者脑内肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、NO、前列腺素E2(PEG2)、IL-6等几种炎性介质和4-羟基壬烯醛等氧化生物分子水平升高[12],多巴胺能神经元暴露于高水平的氧化环境内,可降解自身氧化,与黑质铁结合,引起线粒体电子传递链功能障碍,从而导致蛋白质变性,包括以α-Syn在内的几种蛋白质聚集和氧化修饰[13],从而引起神经细胞程序性凋亡。炎症参与了PD整个发病过程,小胶质细胞参与先天免疫和分泌神经营养因子、去除毒物、参与神经元修复,尸检和神经影像分析表明,小胶质细胞与PD的病理生理息息相关[14]。由于环境和肠道菌群等病原体暴露,多巴胺能神经元作为神经递质,还可通过对多巴胺能神经元支配的淋巴系统中多种免疫细胞,通过先天免疫和适应性免疫作出应答[15],导致机体慢性炎症,利于α-Syn聚集并扩散,加重神经变性。

2 疾病修饰疗法介绍

作为疾病缓解期的修饰疗法,如何改善症状和减少疾病的病残程度,成为越来越重要的关注点。疾病修饰疗法(disease modifying therapy,DMT)是指通过对神经元保护、再生以及替代等作用机制,在疾病初始期进行干预,有效地改善患者症状,延长疾病的自然病程,延缓帕金森患者发生不可逆的神经功能残疾的时间,延长药物使用时限,近年来成为国际研究的热点,其主要包括非药物治疗和药物治疗。目前临床上尚缺乏具有循证医学证据的疾病修饰作用的药物,可能有疾病修饰作用的药物包括单胺氧化酶B型抑制剂(monoamine oxidase type B inhibitor,MAO-BI)和多巴胺受体激动剂(dopamine receptoragonists,DAs)。MAO-BI中司来吉兰和雷沙吉兰可能具有疾病修饰的作用[16];REAL-PET研究显示罗匹尼罗可能具有疾病修饰作用,非药物的运动疗法证据不足,有待进一步研究[17],但药物具有一定不良反应和患者疗效的个体差异。

《中国帕金森病治疗指南(第四版)》[4]认为PD患者在整个病程中都会出现运动症状和非运动症状,并随疾病进展而逐渐加重,晚期PD患者除了运动障碍加重和药物控制困难,患病10年以上75%～90%的患者还会出现帕金森病性痴呆症,出现记忆力障碍、幻觉、精神行为异常和自主神经功能失调等严重症状,失去行为自主能力,大大增加致残率和病死率[18]。故应强调个体化治疗特点,把握合理的原则,早期诊断、早期治疗,力求疗效维持时间长,运动并发症和不良反应发生率低,更好地改善症状,并且可能达到延缓疾病的进展,争取掌握疾病修饰治疗的时机。PD患者的DMT治疗原则是以改善症状、延缓病程、提高治疗有效性和改善患者生活质量为主[4],中医药疗法可以在此方面发挥重要作用。

3 PD的中医病机认识

PD在中医属于“震颤”“颤振”“颤证”等范畴,关于其最早的描述记载于黄帝内经。如《素问》中有“其病摇动”“掉震鼓慄”“行则振掉,骨将惫矣”“诸风掉眩,皆属于肝”“诸暴强直,皆属于风”等描述,阐述了本病的主要症状为肢体摇动,乃风邪为患,与肝肾相关的理论;明朝孙一奎所著《赤水玄珠》中有“颤振者, 人病手足摇动, 如抖擞之状, 筋脉约束不住, 而莫能任持, 风之象也”,这是首次提到“颤振”并言明其症状为手足摇动,肝肾阴亏日久,虚火内生,火热伤阴,而发本病。此后医家在前人基础上进行研究总结,认为本病病位主要在肝脾肾三脏并涉及筋脉、脑髓,病机大体总属本虚标实,本虚为肝肾亏虚,髓海空虚,标实为风、火、痰、瘀、毒邪气上扰为患。

不同医家对其辨证分型及治疗有不同的意见,雒晓东等[19]专家认为可以将PD按运动症状分为僵直少动型和震颤型两类,两者皆因肝肾精血亏虚所致,僵直少动型为筋失濡养致肌肉紧张拘痉,运动迟缓,在补益肝肾的基础上以养血柔筋为主;而震颤型因肝风内动致静止性震颤,则应补益肝肾,平肝熄风。李鲤教授将颤证主要分为阴虚风动证、痰瘀阻滞证、气血亏虚证和髓海不足证四型,治疗上重视脾胃,以消为主,以健脾和中化痰为治疗原则,随证辅以益气养血、填精补髓、镇肝息风、化痰祛瘀等法,并善用通法和虫类药物通畅经络,临床收益显著[20-21]。

4 PD的中医疗法

4.1中药作为修饰疗法的干预 对于PD的治疗,中药不仅可以针对每位患者的个人情况辨证施治,也可以针对其抑郁、失眠、认知障碍、便秘、疲乏、身痛、排尿障碍等不同的非运动症状进行方药加减。郝文杰等[21]对治疗PD的中药进行分析整理,总结出白芍、熟地黄、天麻、当归、全蝎为治疗PD核心用药,归经主归肝肾经。其中白芍中的芍药苷、β-谷甾醇、山柰酚等主要活性成分,可以通过多靶点、多通路对MPTP造模PD小鼠脑组织氧化损伤和神经系统起到保护作用[22]。李鹏等[23]总结发现,熟地黄的有效活性成分为β-谷甾醇和豆甾醇,可能通过钙信号通路、cAMP 信号通路等多途径、多靶点发挥治疗 PD 的作用。张大燕等[24]利用转录组学技术研究发现,天麻水煎液可能通过抗黑质神经元的凋亡来保护神经,对A53T α-突触核蛋白转基因PD小鼠具有治疗作用。此外天麻素还可通过调节 PD小鼠纹状体内还原型谷胱甘肽(GSH)、多巴胺(DA)、α-Syn、丙二醇(MDA)、酪氨酸羟化酶(TH)等水平,提高机体抗氧化能力,保护多巴胺能神经元,从而改善PD的小鼠运动障碍症状。谢腾等[25]研究发现,当归注射液可能通过增加CD40在神经元中的表达,能减少黑质多巴胺神经元的丢失,对PD大鼠有治疗作用。研究发现,全蝎中的蝎毒可以附着于多巴胺能神经元受体时,影响多巴胺的释放,还可以控制免疫调节作用,以此达到治疗PD的作用[26]。

目前临床研究证明中药干预早期PD的治疗有积极作用,唐莉莉等[27]对伴有便秘而且以震颤为主的早期PD患者进行温肾养肝方(肉苁蓉15 g、炒白芍15 g、乌药10 g、益智仁12 g、炒山药20 g、钩藤10 g等)干预,疗程8周,结果PD症状评分改善,尤其便秘症状改善明显。王缓缓等[28]对选取的PD早期患者,予8周的升阳益胃颗粒(人参6 g、黄芪12 g、茯苓9 g、白术9 g、陈皮9 g、半夏9 g、黄连3 g、泽泻6 g、防风6 g、羌活6 g、独活6 g、柴胡6 g、白芍9 g、炙甘草6 g、生姜9 g、大枣9 g)干预,治疗组的有效率为87.5%,结果显示升阳益胃颗粒可明显改善患者的非运动症状和血清同型半胱氨酸和尿酸水平,对脾虚痰浊型PD患者的疗效和安全性好。

上述两项实验缺乏对中药远期疗效的观察,缺乏预后长时随访,下面几项实验疗程较长,得出的实验结果相对来说较为准确。姬琳等[29]给予PD早期患者苁乌熄风颗粒(制何首乌15 g、制肉苁蓉6 g、杜仲8 g、天麻6 g、钩藤9 g、白术8 g、炒白芍6 g、虎杖9 g、酒大黄3 g)治疗,疗程为90 d,结果表明与西药组相比,苁乌熄风颗粒可有效安全地改善PD早期患者的运动及非运动症状,且无明显不良反应。黄少东等[30]针对肾虚血瘀型早期PD患者,给予其加味五虎追风散(大地棕根15 g、全蝎3 g、天麻12 g、僵蚕10 g、蝉蜕6 g、制南星6 g)治疗,疗程为3个月,并随访3个月,结果显示,加味王虎追风散能明显改善肾虚血瘀型早期PD患者的证候表现,疗效优于多巴丝肼片,作用持久和安全性高。张娟等[31]对早期PD 患者进行苁蓉精中药复方颗粒(肉苁蓉、淫羊藿、黄精等)结合针灸治疗,疗程为6个月,结果显示治疗后PD患者生活质量问卷(PDQ-39)评分、“起立-行走”计时测试(TUGT)时间均较治疗前降低,说明其有助于提高早期PD患者步行能力和生活质量。

以上研究虽然证实中药干预治疗对早期PD患者获益,但部分实验缺乏远期疗效的观察,缺乏预后长时随访,如以此作为严格的疾病修饰疗法进行观察,缺乏对实验设计的精准性的结局终点评估和长期疗效判定。

4.2针灸作为修饰疗法的干预

4.2.1针刺治疗 针灸从整体着眼,通过机体自我双向调节达到平衡发挥其治疗作用,且实验证明针刺对神经网络交互有调节作用。于楠楠等[32]整理发现:临床针灸治疗PD选穴主要为风池、合谷、太冲、百会、曲池等穴,所选的经脉主要为督脉和足少阳胆经。风池属足少阳胆经,可祛风通络,合谷、太冲相配为四关穴,可平肝熄风、养血柔筋;百会位于癫顶部,刺之可醒脑宁神定颤;曲池为脉气流注的重要部位,针之可调和气血。古籍有云“少阳为枢”、“少阳主筋,筋以约束骨节”,通畅胆经可以达到疏筋利节的功用。督脉“上至风府,入属于脑”,主一身阳气,针刺督脉可以通达阳气。李晓敏等[33]对早期PD患者选取舞蹈震颤区穴位(百会、天柱、风府等)长留针3 h,随证配伍体针,每周5次,疗程2个月,结果针灸组患者步宽、步长、步速改善程度均优于对照组,平衡能力、步行功能及日常生活能力改善更明显。陈鹏等[34]选用火针点刺颅底穴位如风府、风池、天柱、完骨,毫针针刺曲池、内关、合谷、足三里、阳陵泉、三阴交治疗原发性PD患者,每周治疗3次,共12周,结果治疗后患者统一PD评定量表(UPDRS)各项评分逐步改善,总有效率为 77.8%,说明针刺治疗能够更好地提高患者的肢体灵活性、减轻肢体僵直,部分患者还减少了西药的用量。兰思杨等[35]对原发PD病患者予以金针王乐亭经验方“督脉十三针(百会、风府、大椎、陶道、身柱、神道、至阳、筋缩、脊中、悬枢、命门、腰阳关、长强)”、“手足十二针(曲池、内关、合谷、足三里、阳陵泉、三阴交)” 随症加减配合火针点刺督脉和阿是穴(肌筋膜紧张压痛点)治疗,隔日1次,每周3次,共治疗12周,结果总有效率达94.1%,治疗后患者UPDRS总分和 PDQ-39 评分均较单纯西药治疗组低,具有良好的临床效果。李广尚等[36]对PD患者选取双侧顶颞前斜线部位,配合体针(曲池、风池、合谷、太溪、太冲、阳陵泉穴)治疗,每周3次,疗程12周,治疗组总有效率为82.05%,临床症状和生活质量明显改善。

4.2.2艾灸疗法 彭婷婷等[37]应用每天1～2次的艾灸(艾灸盒灸关元、神阙、天枢穴20～30 min,悬灸足三里穴15 min)对PD患者进行干预,共1个月,与单纯药物组对比,艾灸组的慢性便秘严重度评分(CCS)量表、UPDRS和自主神经功能(SCOPA-AUT)量表评分均明显改善,艾灸对PD患者的便秘症状有积极作用。金芳等[38]对PD患者进行每天1次的随身灸(取穴:大肠俞、天枢、支沟、足三里等)和耳穴压籽疗法(取穴:大肠、肺、小肠、胃、三焦、脾、肾等耳穴)干预,为期4周,治疗组的总有效率为85.0%,且便秘(Wexner)量表评分和便秘患者生活质量(PAC-QOL)量表评分均明显低于常规改善方式组,说明采用艾灸联合耳穴压籽干预对PD便秘患者具有显著疗效。

此外,也有实验证明,针刺风府、太冲两穴可使PD模型大鼠中脑黑质酪氨酸羟化酶活性增强,黑质区小胶质细胞、炎性细胞及凋亡细胞减少,纹状体谷氨酸含量降低,氧化应激反应减弱以及神经营养因子增多[39]。李静[40]通过对PD模型大鼠选取百会、三阴交、太冲三穴进行电针治疗,发现该法可以改善大鼠行为且提高PD大鼠的抗氧化能力,对多巴胺能神经元具有保护作用。柳雪蕾等[41]发现艾灸百会、四神聪可以通过转录因子NF-E2相关因子-2(Nrf2)/抗氧化反应元件(ARE)通路,改善PD 大鼠黑质纹状体系统氧化应激损伤,从而保护多巴胺能神经元。针灸还可以通过调节血压和改善脑循环对脑神经起到保护作用,具有抗炎、抗氧化、抗凋亡和神经营养作用,针灸疗法的优势在于具有特定的靶点作用机制或多靶点作用机制。

针灸疗法在早期PD治疗上除了起到改善临床症状外,还可以通过神经炎症调节、促进神经再生、调控氧化应激等作用机制在长期随访中起到调控PD疾病发生发展的作用,延长使用左旋多巴等药物的时限,且毒副作用小,将来是否可以作为疾病修饰疗法干预PD患者,值得更深入研究。

4.3其他修饰疗法

4.3.1中医康复疗法 PD患者的主要症状是平衡功能障碍,走路缓慢,行走失去重心,呈慌张步态。姿势控制能力变差和跌倒是导致PD患者致残的主要因素,且对治疗PD药物的反应较差。所以早期的康复训练对延缓疾病发展和促进疾病康复有重要的意义,如太极拳、八段锦、五禽戏、气功疗法等是在中医基础理论的指导下开展的一系列功法锻炼,通过不断的调动和充盈人体的元气,推动和激发脏腑气血功能,达到调畅气机、舒经通络、行气活血的作用,对于改善姿势稳定性并减少PD 患者的跌倒,促进 PD 患者运动功能障碍的恢复具有一定作用。

研究发现,8～16周的太极拳训练显著改善了老年人的平衡、柔韧性和伸膝力量,长期太极拳练习对促进平衡控制、灵活性有良好的效果,并减少跌倒的发生;1～46个月的太极拳练习减轻了压力和焦虑情绪[42]。肖慧玲等[43]对早期PD患者采用为期6个月的简化24式太极拳治疗,结果太极拳治疗组Berg平衡功能(BBS)量表、日常生活活动能力Barthel指数、活动平衡信心各项评分均高于常规运动训练组,增强了患者的日常活动能力和活动平衡信心。支晓[44]对早期PD患者进行12周八段锦练习,结果显示八段锦能减轻身体疲劳的程度,提高患者的平衡及移动能力,对人体机能有积极作用。宗维洁等[45]对PD患者进行每周5次的健身气功锻炼干预,为期12周,与单纯药物组对比,气功组患者常速、高速行走的步长、步频、步速均更优,气功锻炼可提高运动能力,减小患者出行困难程度。曹海豪等[46]对PD患者进行每周5次的五禽戏疗法干预,为期8周,与常规康复训练组比较,五禽戏组患者的PDQ-39评分、BBS评分、TUGT时间及生活质量改善均更明显。

综上所述,太极拳、八段锦等中医康复疗法均能明显改善PD患者的运动症状和非运动症状,对于提升患者的运动功能、平衡能力以及缓解抑郁情绪有积极作用。但是目前的实验只研究了短期康复训练的临床效果,其长期效果仍然未知。所以为了正确评估中医康复训练的效果,将来还需要考虑明确的研究问题、充分的选择标准、有效的统计方法和充分的随访等混杂因素。

4.3.2针刀、推拿疗法、六字诀 徐菁[47]对PD模型大鼠用针刀取第一、第二颈椎横突进行松解治疗,每周2次,连续4周,结果显示针刀干预可促进纹状体递质多巴胺、去甲肾上腺素、五羟色胺含量的增加,促进PD模型大鼠中脑黒质神经元的恢复,缓解PD模型大鼠的行为学症状。曾庆云等[48]对PD患者进行每天1次通督推拿手法干预,为期3个月,治疗组总有效率为83.87%,且治疗后情绪积分、运动功能积分、日常活动积分较单纯药物组改善更显著,通督推拿法干预治疗PD对缓解病情发展有积极作用。王万宏等[49]给予PD患者每周5次的视觉追踪训练(拇指追踪训练、打地鼠游戏训练、姿势控制训练、眼球转“8”字训练)联合六字诀训练(嘘、呵、呼、呬、吹、嘻)干预,为期6周,与常规康复训练相比,治疗组患者UPDRS-Ⅲ、TUGT、PDQ-39评分和睁、闭眼情况下30 s内躯干压力中心的前后左右移动距离标准差均明显降低,患者的运动功能和生活质量改善更显著。

5 结语与展望

PD作为一种常见的中枢神经系统变性疾病,虽然病死率较低,但具有高致残率的特点,会严重影响中老年人群的生活质量,增加患者家庭负担。临床研究表明,改善早期PD运动症状及非运动症状,中药治疗、针灸治疗及中医康复疗法均具有较好的优势,且能降低美多芭等西药的剂量及毒副作用的发生。就目前中医治疗PD的临床研究报道看,缺乏统一的疾病早期入选筛选标准、缺乏大规模的临床随机双盲多中心试验、缺乏对中医药干预的远期疗效的观察,在远期疗效和临床症状改善情况的评估上,存在西化和欠精准的问题,故在国际上不能得到普遍认可。但是中医药作为疾病修饰治疗方法可以在早期PD患者中起到改善症状、提高生活质量及延缓疾病进展的作用,延长患者使用左旋多巴和其他抗帕金森药物联用时间,延缓患者使用脑深部电极刺激的治疗时长,改善患者生活质量和减轻社会家庭经济负担。关于中医药疗法作为DMT方面的研究仍需要相关学者近一步深度思考,继续探索,设计优化的实验方案,提高患者依从性,采用有效准确的结局评价指标,进一步验证其疗效,得出可靠结论,将为验证中医药疗法成为治疗早期PD患者的有效性和安全性开拓新局面。

利益冲突:所有作者均声明不存在利益冲突。