硒在绝经后骨质疏松症防治中的作用

高 美,邹 丽,汪茂荣*

1湖北民族大学(湖北 恩施 445000) 2.湖北民族大学附属民大医院内分泌科(湖北 恩施 445000)

随着世界人口寿命的延长和社会老龄化的加剧,骨质疏松症(osteoporosis,OP)正在成为一种全球性流行病[1-2]。其中绝经后骨质疏松症(postmenopausal osteoporosis,PMOP)是发病率及骨折发生率最高的OP类型,其发病与绝经后女性雌激素水平迅速下降密切相关[3-4]。硒(selenium,Se)是人体必需的微量矿物质元素,在体内主要以含硒酶或含硒蛋白的形式存在,是体内Se依赖性的抗氧化酶的关键辅因子,而抗氧化酶通过清除体内过量的活性氧和抑制氧自由基的产生,从而保护骨细胞免受氧化应激的损害,进而维护正常骨代谢[4-5]。近年来,Se与PMOP之间的关系成为研究热点,Se与PMOP骨代谢的联系、Se与骨密度的相关性及Se在临床中的应用等方面的研究较多,但Se影响PMOP的作用机制及Se剂量与骨代谢、骨密度之间的确切关系尚不清楚。本文将Se在绝经后骨质疏松症防治中的相关研究进展综述如下。

1 PMOP与Se的概述

1.1PMOPOP是指各种因素所致骨密度以及骨质量下降,并伴随有骨微结构破坏,从而使得骨的脆性增加,使人群发生骨折的概率增加,是一种常见的内分泌疾病[6-7]。OP的发病机制是多方面的,包括生理过程、激素状态以及遗传和环境因素之间复杂的相互作用[8]。在更年期,雌激素的缺乏会加速骨重建,使骨吸收增加,从而导致骨质流失甚至骨质疏松[2,9]。PMOP是原发性OP中最常见的类型[3,4],是指妇女绝经后卵巢功能减退、雌激素水平下降所引起的以骨吸收和骨形成失衡为特征的全身性骨骼疾病[10]。据统计我国50岁以上女性OP患病率为32.1%,65岁以上女性OP患病率达到51.6%[4]。

1.2SeSe是人体必需的微量矿物质元素,在维持体内生理稳态和功能方面发挥着不可或缺的作用,是影响内分泌系统营养来源的关键元素之一[4,11-12]。Se通过抗氧化催化和降低活性氧可直接对抗PMOP发病的关键细胞机制[13]。动物研究表明[14]缺Se会延缓生长,改变骨代谢,这些影响与骨密度降低、骨微结构受损和骨吸收增加有关。据报道,全球约有10亿人缺Se,而Se缺乏会对几种抗氧化硒蛋白的生物合成产生不利影响,从而损害骨代谢,导致OP[1,15]。

2 与PMOP骨代谢的联系

Yang等[1]研究发现Se是骨骼中存在的一种影响骨代谢的微量元素。同时有大量研究报道[16-17]Se缺乏对骨微结构有害,并与OP有关,表明Se在骨代谢中起着至关重要的作用。

2.1Se与骨代谢呈负相关在欧洲和世界其他几个Se缺乏地区的几项流行病学研究表明[11],Se水平与骨结构、骨密度或骨代谢标记物之间存在正相关关系,与绝经后妇女的骨周转率之间存在负相关关系。另外,Grilip等[18]对绝经至少12个月、年龄≥50岁的124名妇女进行大型横断面研究发现,在绝经后妇女中,Se水平与骨转换呈负相关。一项对1144名健康的绝经后妇女进行的前瞻性研究[1]发现血Se水平与骨转换标志物相关,且证明高Se水平与低骨转换标志物有关。

2.2Se剂量与骨代谢的关系不是任何剂量的Se都能保护骨代谢。Jennifer等[13]研究表明,每天补充200μg或50μg的硒酶可增加血Se浓度,但对骨转换、骨密度或身体功能的生化指标却没有影响。大规模人群数据表明[13,19]对人体健康有益的血清Se的最佳范围约为120～150μg/L,血清Se增加30%足以引起骨标志物的变化。为了进一步验证此研究结果,Walsh与Jacques等招募了120名患有骨质减少或OP的绝经后妇女,通过为期6个月的研究发现,补充200μg/d或50μg/d剂量的Se不会影响骨代谢,对绝经后妇女的肌肉骨骼健康也没有益处[19]。以上证据表明,200μg/d的补Se剂量对绝经后妇女这一高危人群没有剂量反应效应,否定了Se剂量越高保护骨代谢效益越高的观点,因为高剂量的Se补充剂可能会对骨骼产生影响并且可能会增加不良反应的风险。

2.3Se在骨代谢发病机制中的作用为了解Se在PMOP骨代谢中具体发病机制,Hyunsoo等[17]确定了“硒蛋白W”这一种功能未知的蛋白质,发现其可作为破骨细胞的刺激因子,表达受核转录因子-κB(NF-κB)受体活化因子配体(RANK ligand,RANKL)负调控,以此来抑制破骨细胞分化及向骨骼疾病的病理转变。为进一步了解Se对PMOP骨代谢的相关影响,Zhou等[20]研究发现,亚硒酸钠(Na2SeO3)的体外处理可改善骨质疏松对象中骨髓间充质干细胞(OP-BMMSCs)的成骨分化,具体表现在基质矿化的增加和成骨基因表达的上调,同时,Na2SeO3还可恢复OP-BMMSCs受损的线粒体功能,明显上调谷胱甘肽过氧化物酶1(GPx1)的表达,削弱细胞内活性氧(ROS)及线粒体超氧化物的活性[20]。硫氧还蛋白还原酶(TrxR1)作为一种被1,25(OH)2-D3上调的硒蛋白,可在成骨细胞分化信号级联中早期表达,体现出Se促进骨形成的部分机制。相反,若骨骼中缺乏Se,由1,25(OH)2-D3介导的成骨细胞分化也将受到损害。Walsh等[19]研究发现低Se培养的骨髓基质细胞GPx和TrxR表达较差,并表现出染色体损伤的迹象,而补Se可帮助恢复损伤及硒蛋白活性[19]。多项研究表明补Se可通过多种机制调节特定的病理变化,包括GPx和TrxR抑制NF-κB活化及相关炎症反应。虽然评估其他硒蛋白是否直接参与骨代谢的证据有限,也可能通过调节氧化还原反应来发挥作用。

综上,含Se代半胱氨酸形式的硒蛋白对骨重塑至关重要,故其潜在作用机制仍需大量研究来发现与证实。

3 Se与PMOP骨密度的相关性

3.1Se与骨密度成正相关Walsh等[13]研究发现在荷兰,较高的Se水平与较高的男性骨密度有关;在美国,较高的膳食Se摄入量与较低的老年人髋部骨折风险和较高的欧洲中老年人骨密度相关。另外,胡一新等[21]研究报道PMOP患者的血Se水平降低与腰椎和股骨颈骨密度降低密切相关。类似的还有Zihao等[22]选择包括Se在内的6种营养因子作为暴露量,检测包括前臂、股骨颈、腰椎及跟骨的BMD,发现血Se水平与跟骨BMD及前臂BMD成正相关。此外,Park等[23]研究发现,较低的头发Se水平也与较低的骨密度值相关。为进一步明确Se与PMOP中骨密度间的关系,Grilip等[18]对124名绝经后妇女进行研究发现,Se摄入量较高,患OP的可能性就较小,且Se摄入量与BMD呈正相关。Marta等[24]研究发现Se与BMD呈非线性关联,且高Se暴露范围与骨折风险呈正相关。鉴于骨质流失对绝经后妇女人群的重大影响,目前仍需要更多的研究来证实Se与骨密度的确切关系,为临床预防与治疗PMOP提供更明确的思路。

3.2Se剂量与骨密度的关系既然Se与骨密度之间的正相关关系被大量证据证实,是否摄入任何剂量的Se都满足以上的这种关系呢?Galvez等[24]研究显示,Se与骨密度的关系表现为Se与BMD降低呈非线性剂量反应,且在105μg/L剂量以下呈负相关,在105μg/L剂量以上呈正相关。目前国内外对于Se剂量与骨密度关系的研究成果尚不足,是未来需要努力的方向。

3.3Se与骨密度的定量关系近年来,血Se水平与骨密度之间的定量关系也开始被深入研究。Wu等[25]通过分析2013-2014年全国健康与营养调查中的数据发现,血Se水平每增加1个单位,股骨总BMD增加0.064g/cm2,在绝经妇女中增加0.086g/cm2,且硒摄入量每增加1个单位,股骨的总BMD增加0.01%,股骨BMD增加0.014g/cm2。但由于目前国内外对Se与骨密度定量关系研究尚少,仍需大型的研究进一步补充与证实。

4 Se在PMOP中的临床应用

Se在PMOP中的治疗及预防作用已被证明是通过抑制氧化应激和细胞外调节蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases,ERK)激活来保护骨髓基质细胞免受过氧化氢诱导的成骨细胞分化抑制[1,5]。

4.1Se在临床中的治疗作用Tao等[5,26]通过双侧卵巢切除大鼠构建PMOP模型,发现水飞蓟宾可通过抑制氧化应激途径促进Se水凝胶的骨再生,进而得出结论,全身施用水飞蓟宾加上Se局部治疗是一种快速修复股骨髁突缺损的方案。另外Zhou等[20]通过制造一种基于丝纤维素和磷酸钙水泥(SF/CPC)的Se改性骨水泥,发现该骨水泥被植入大鼠体内8周后明显促进了骨缺损的修复,同时加速了骨再生,代表了一种治疗OP骨折或缺陷的新策略。Yu等[16]研究发现多糖蛋白复合物包被Se纳米颗粒(PTR-SeNPs)体系是一种有效的抗OP的骨形成疗法,该纳米系统主要通过骨形态发生蛋白2/Smad(BMP-2/Smad)介导的信号通路在成骨细胞中表现出高细胞摄取,并在体外和体内显著增强骨形成。虽然要完美地模仿人骨是非常困难的,但生物材料的最新进展使得设计形态与骨组织相同的复合材料成为可能。Weilong等[27]以硫酸长春新碱(VCR)药物为载体,制备了乳酸(LA)-聚乙二醇(PEG)-天冬氨酸(AS)覆盖Se(HAP-Se/LA-PEG-AS/VCR)取代羟基磷灰石(HAP-Se),体内动物实验也进一步表明HAP-Se/LA-PEG-AS/VCR复合材料涂层钛板具有形成新骨的能力,最后经过临床评价表明HAP-Se/LA-PEG-AS/VCR复合材料可适用于骨植入修复缺损骨。Fatima等[28]通过评估不同浓度的Se纳米颗粒(SeNPs)对人胚胎干细胞来源的人间充质干细胞(hMSCs)细胞活力和分化能力的影响,同时分析氧化应激标记及其在成骨过程中对丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)和叉头盒O3(FOXO3)的影响,提示低浓度的SeNPs可能通过调节骨肉瘤形成,提高hMSCs的细胞活力和成骨潜能。综上所述,SeNPs是一种具有多种药理活性的抗氧化剂,可预防骨质流失,故其可作为潜在的治疗剂来治疗PMOP。

4.2Se在临床中的预防作用有研究表明[8]在整个生命周期中食用具有骨骼保护特性的食物可能有助于减少骨折的易感性。虽然大多数人把关注的焦点都放在通过增加钙和维生素D的摄入来降低骨折风险,但应该考虑到,骨骼健康需要一系列的营养素和微量元素,食物中的植物营养素和生物活性化合物似乎也起着重要的作用。因此,食用天然食物是预防OP的更可靠的方法[8]。Se在食物中以Se代蛋氨酸、Se代半胱氨酸和Se甲基Se代半胱氨酸的形式存在,食物中的Se含量也是多种多样的,取决于提供给动物的饲料,包括鲑鱼、鸡蛋、鸡肉和奶制品,而在植物产品中,如巴西坚果和大蒜,Se含量可能受到植物生长的基质的影响[29]。所以,易感人群尤其是绝经后妇女为预防OP,营养摄入以及补充剂的使用也十分重要。对照研究显示[14],膳食中摄入Se与骨质疏松性髋部骨折的风险降低有关。Zhang等[30]纳入3418名受试者(1572名绝经前妇女和26140名绝经后妇女),其中776名患有OP,通过构建复合膳食抗氧化指数,最终研究发现,综合膳食抗氧化剂(如Se)摄入与PMOP的可能性呈负相关,即联合摄入抗氧化营养素可以帮助降低女性患OP的可能性。

综上所述,Se与PMOP中骨代谢、骨密度等密切相关,且Se在OP患者,特别是PMOP患者的临床治疗中也发挥着越来越重要的作用。对PMOP患者采取有针对性的干预措施或许能够进一步改善PMOP预后以及提高患者生活质量。虽然Se的临床作用逐渐被人们所认识,但Se暴露与OP,尤其是PMOP之间的确切关系及潜在机制仍值得进一步研究,目前还需要更多的大型前瞻性研究来证实。