穴位贴敷治疗原发性痛经机制的研究进展

张嘉勋，李 铁，赵晋莹，柴佳鹏，张 琪，王 贺，王 琳，王富春

（长春中医药大学针灸推拿学院，长春 130117）

原发性痛经（PD）是指在无盆腔病理学病变的情况下的经期疼痛，以反复发作、痉挛、下腹痛为特征，常常伴有出汗、头痛、恶心、呕吐和腹泻[1-2]。PD 的病患率因患者的年龄和国籍而异，从45%～97%不等，研究表明多达一半的患者存在因月经来潮时腹痛难忍从而产生旷工或旷课的经历[3–5]。目前治疗痛经的一线药物是非甾体抗炎药，该类药物可通过抑制环氧酶（COX）的活性，阻断花生四烯酸向前列腺素的转化途径，最终达到缓解腹部痉挛性疼痛的目的[6]。但是这种镇痛药可能导致18%的女性出现耐药性，同时也可能给其消化和神经系统带来损伤，治疗后复发率较高，不利于长期服用[7-8]。穴位贴敷属于中医药传统外治法之一，将“穴性”与“药性”相融合，发挥药物和穴位的双重作用达到治疗效果[9]。PD 的发病机制较为复杂，现代医学认为可能是由于神经-内分泌-免疫网络系统的失调所致，穴位贴敷治疗PD 的机制尚未完全明确，本研究通过检索PubMed、中国期刊全文数据库（CNKI）近20 年的穴位贴敷治疗PD 相关机制文献，从而形成本篇综述，旨在探讨贴敷治疗PD 的多途径机制。

1 从内分泌代谢角度揭示穴位贴敷治疗PD 的相关机制

1.1 穴位贴敷通过干预前列腺素治疗PD 前列腺素（prostaglandin，PG）是目前公认痛经的最主要发病因素，它可以影响子宫的血液循环并对收缩功能产生影响从而导致痛经发生[10-11]。PGF2α 会导致子宫血管及肌层收缩，使神经受体敏感，从而降低痛阈，导致疼痛更严重；而PGE2 会导致子宫肌层松弛或收缩[12-13]。根据一项临床研究，发现运用活血化瘀类中药穴位贴敷治疗PD 的病人，其血清PGF2α 的浓度明显下降，而PGE2 的浓度则明显升高，痛经的症状评分也明显减低[14]。另有研究发现，活血行气类中药贴敷可提升PD 患者外周血中PGE2 含量，降低外周血中PGF2α含量及PGF2α/PGE2 比值（均P＜0.01）[15]。

1.2 穴位贴敷通过调节雌激素和孕激素治疗PD 月经周期的特点是周期性激素变化，由下丘脑-垂体-性腺轴上的复杂反馈系统调节，PG 的生成受性激素的调节[16-17]。雌激素（estrogen， E2）和孕激素（progestin， P）之间具有相互拮抗的作用。当E2 水平升高时，会刺激PG 的合成和释放，导致子宫平滑肌痉挛，缺血缺氧，进而引起痛经；相反当P 水平升高时，会抑制PG 的合成，舒张子宫平滑肌，刺激机体产生镇痛物质，从而减轻痛经症状[18]。临床研究显示，穴位贴敷联合中药少腹逐瘀汤治疗PD，对比单纯中药治疗可使E2 含量明显下降，P 含量显著升高[19]。实验研究中，在大鼠腹部外敷蔡氏解痛贴（组成药物：红花、乳香、没药、片姜黄等）后，PGF2α、PGE2、白介素（interleukin，IL）-1β、P 物质（substance，SP）水平下降，抑制子宫平滑肌的收缩，达到缓解痛经的目的，且高剂量组表现出良好的临床疗效[20]。

1.3 穴位贴敷通过调控缩宫素和加压素治疗PD 缩宫素（oxytocin，OT）、加压素（vasopressin，AVP）均为垂体产生的重要激素，它们的水平提高会诱使子宫出现不正常的收缩，同时刺激子宫内膜细胞释放PGF2α 引发痛经[21-22]，阻断子宫OT、AVP 受体可缓解痛经。通过临床研究，发现选用温经散寒类中药穴贴治疗PD 子宫动脉RI、PI、A/B 均降低，血清OT、PGF2α、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α等指标均得到改善[23]。在另外一项临床研究中，与传统的西医治疗相比，采取温经汤加减联合温宫穴位敷贴的方法，可使OT 的水平明显降低[24]。

2 从神经因素及免疫炎症反应揭示穴位贴敷治疗PD的相关机制

2.1 穴位贴敷通过释放镇痛物质治疗PD β-内啡肽（beta-endorphin，β-EP）是脑垂体分泌的一种神经多肽，通过与细胞膜上的特异性受体结合并减少P 物质的释放发挥类吗啡和镇痛作用[25]。通过大温经丸配合暖宫贴治疗PD 的临床试验，发现黄体期β-EP 的水平得到明显提高，这有助于减轻痛经的症状[26]。将温经汤与自制温宫贴结合使用治疗PD 的临床试验，可使血清PGF2α、OT、血管性血友病因子（vWF）明显降低，而β-EP 明显升高（P＜0.05）[27]。经过临床试验，将血府逐瘀颗粒与活血化瘀中药穴贴结合使用，对比对照组β-EP、PGE2 水平明显升高，而VAS 评分要明显降低，差异均具有统计学意义（P＜0.05）[28]。

2.2 穴位贴敷通过抑制TRP 离子通路治疗PD TRP（transient receptor potential）离子通道是一类在外周和中枢神经系统分布很广泛的通道蛋白，并作为疼痛的重要靶点。TRPV1 是一种重要的温度传感器，可被多种神经炎症和内源性炎症介质直接或间接激活，如缓激肽（bradykinin，BK）、P 物质、PG、脂质过氧化物、三磷酸腺苷（ATP）、神经生长因子（nerve growth factor，NGF）和降钙素基因相关肽[29]。研究表明，痛经模型小鼠子宫组织中有钙离子的异常升高，过度内流的钙离子可能是痛经发生的原因之一[30]。有动物实验表明，活血止痛类中药穴位贴敷可抑制寒凝血瘀型痛经模型大鼠子宫3 种TRPV 受体的表达，进而抑制肥大细胞活化，从而减轻子宫平滑肌的收缩，达到治疗作用[31-32]。

2.3 穴位贴敷通过改善免疫炎症反应治疗PD 子宫参与细胞免疫应答及炎症反应，PD 的发生可能与免疫功能紊乱有关[33]。研究发现，TNF-α、白细胞介素IL-1、IL-6 等炎性因子可促进PGs 的合成或释放而引发痛经，并受雌激素和孕酮的调节[34]。TNF-α和IL-6、IL-4 可以刺激绒毛膜的AA 代谢，后者生成PGs、血栓烷类和白三烯类[35]。临床研究发现，温通散贴敷治疗组可以显著减少COX-2、IL-6、TNF-α 含量，调节PG 的活力，从而达到缓解疼痛的目的[36]。根据一项临床研究，艾附暖宫贴的应用可以显著改善PD患者的指标，其中包括：VAS 评估、超敏C 反应蛋白（hs-CRP）和IL-6 的含量都显著下降，且观察组低于对照药物组（P＜0.05）[37]。在联合疗法中穴位贴敷联合血府逐瘀汤对比单纯药物组可以有效降低患者血清PGF2α、TNF-α、IL-6 及hs-CRP 水平[38]。因此有效减少炎性细胞、炎性因子和趋化因子对于缓解疼痛具有至关重要的意义。

3 从子宫机械因素揭示穴位贴敷治疗PD 的相关机制

3.1 穴位贴敷通过干预子宫平滑肌收缩治疗PD 痛经的症状主要表现为疼痛，最直接的原因是子宫平滑肌发生痉挛性收缩引起的。因此降低子宫平滑肌的收缩频率和幅度，使之活力下降可以有效的减轻疼痛。实验研究发现，使用肌肉张力传感器测量子宫收缩幅度和频率变化的结果表明，中药巴布剂外用能明显降低催产素所致家兔离体子宫平滑肌的收缩程度[39]。另一项实验研究显示，丁桂儿脐贴能明显减少痛经模型大鼠30 min 扭体次数，并抑制离体子宫平滑肌的剧烈收缩[40]。

3.2 穴位贴敷通过改善子宫微循环改变治疗PD 子宫微循环指子宫局部的血液循环状态，由于经期或经前子宫血流量和需氧量增加，导致子宫缺血缺氧，局部微循环障碍成为PD 的主要机制之一。通过改善子宫局部微循环障碍，缓解子宫平滑肌痉挛达到治疗目的[41]。临床研究表明，调经通络痛经贴治疗PD 后子宫动脉PI、RI、A/B 值较治疗前均降低，具有良好的止痛疗效，其作用机制可能与改善经血瘀滞状态，改善子宫局部血液循环有关[42]。

4 小结

通过上述的文献研究，笔者把穴位贴敷治疗PD的机制归纳为以下三个方面：一是通过调节下丘脑-垂体-性腺轴改善人体的内分泌平衡；二是刺激穴位周围的神经末梢和肌肉，激活人体的内源性镇痛系统；三是通过调节内脏器官机械因素来影响内脏器官和血管的功能。

虽然已知穴位贴敷可以从多途径、多层次、多靶点作用缓解痛经，但研究过程中仍存在一些不足：1）动物实验中痛经模型不统一，缺少模型评价；2）临床试验中，用药及用量、穴位选择及敷贴时间、治疗方案和结果测量等方面存在差异，且只关注短期疗效；3）相对于其他疗法，穴位贴敷治疗PD 的机制相对有限，潜在机制尚未完全阐明。在今后的研究中，建立PD 标准化的治疗方案或临床指南，开展多中心、大样本RCT 研究，进行长期随访，进一步从蛋白分子水平和神经影像学等多个角度展开深入严谨的研究，以完善对穴位贴敷治疗痛经可能机制的了解，为临床优化治疗PD 方案提供科学依据。