烟雾病科研与临床的未来之路

倪伟 顾宇翔

烟雾病(moyamoya disease,MMD)是一种较为罕见的慢性闭塞性的脑血管疾病,目前病因尚不明确。该病最早由Takeuchi和Shimizu于1957年发现,由于这种颅底异常血管网在脑血管造影上形似“烟雾”,故称为“烟雾病”[1]。MMD在东亚国家高发,且有一定的家族聚集性,遗传因素可能参与发病。该疾病在女性多发,存在儿童和青壮年2个高峰发病年龄,主要症状是脑缺血和颅内出血。近年来,MMD在我国的发病率和患病率有逐渐上升的趋势,其病因学、诊断和治疗上仍存在诸多争议。我们认为,未来临床与研究工作应关注以下方面:(1)深入研究MMD的发病机制,寻找新的治疗靶点和策略;(2)MMD认知功能障碍;(3)MMD的高级别循证医学研究。

一、MMD发病机制研究

1.遗传学因素:迄今为止,MMD的确切病理生理机制尚未得到阐明。基于疾病流行病学进行评估,2.1%的MMD病人有家族史[2]。同卵双胞胎有更高的烟雾病共同患病率,而且MMD病人的后代发生MMD 的可能性升高[3]。结合发病年龄特征、家族性病例以及不同种族之间发病率和患病率的显著差异,早期研究便将注意力集中在遗传因素上。疾病的特征包括血管壁和平滑肌细胞受累、血管生成活性增加以及血管可塑性等改变。鉴于这些病理特征,可能有多种基因参与了MMD的发展。

在过去几十年的基因研究中,研究者对MMD群体进行了从遗传连锁研究、关联研究到包括全基因组测序在内的DNA测序[4]。这些技术为我们揭示了关于MMD遗传基础的新结果,这些结果部分地反映了病变特征。既往研究还探讨了MMD病人的HLA系统,并发现了一些关联性。连锁分析验证了与17q25染色体的连锁,并对该区域编码的基因进行了测序,发现了一个新的候选基因,即RNF213。在一项全基因组连锁和外显子组分析研究中,在日本人群中95%的家族性MMD病人、80%的散发性MMD病人和1.8%的对照个体中发现了氨基酸替代p.R4859K[5]。有研究将RNF213基因的临床相关性从MMD扩展到数种全身性血管疾病,称为RNF213相关性血管病。考虑到其低外显率,RNF213p.R4810K变体的携带者在伴有其他遗传或环境驱动因素时(二次打击)有可能发展为MMD或 RNF213 相关血管病变,如自身抗体和微生物感染。因此,进一步明确这些起始因素将有助于制定针对MMD和RNF213 相关血管病变的诊断标准。

2.非遗传因素:除了遗传因素外,MMD还与众多非遗传因素相关。有研究报道MMD与自身免疫性疾病、细胞因子、内皮祖细胞(endothelial progenitor cells,EPCs)等因素相关。这为未来探索疾病发展机制开辟了新的途径。

免疫系统和炎症参与MMD病理生理过程。Masuda等[6]发现,在MMD病人动脉内膜中有巨噬细胞和T细胞浸润。此外,细胞因子异常分泌所形成的促炎环境还可能刺激内皮细胞和巨噬细胞的激活、平滑肌细胞的增殖和血管新生[7-11]。MMD可与1型糖尿病、Graves病、血小板减少症等自身免疫性疾病同时存在[12-14],也促使人们对MMD发展过程中免疫调节紊乱和免疫蛋白表达异常的机制进行研究。蛋白质阵列数据分析和生物信息学分析已经鉴别出165个在MMD病人血清中显著过表达的自身抗体,这些抗体与翻译后修饰、炎症反应和DNA损伤修复和维持有关[15]。烟雾病病人颈内动脉弹性层和大脑前、中动脉中有IgG和IgM沉积[16]。 免疫复合物的沉积可引起脑血管主血管及其分支的内弹性层变性、迂曲、破裂,可引起中膜平滑肌细胞大量迁移至内膜下,导致内膜增厚,血管管腔狭窄。此外,有研究报道RNF213具有抗微生物蛋白的功能,并在免疫系统中发挥重要作用[17]。总之,来自临床和研究实验室的新证据加强了感染或免疫相关触发因素作为MMD发作的第二种打击的论点。综上。需要更多的研究来进一步阐明感染、先天免疫和进行性动脉狭窄之间的联系。

EPCs具有分化为成熟血管内皮细胞的潜能。MMD病人的外周血中EPCs水平高于动脉粥样硬化性脑血管疾病病人和健康对照组[18],并且这一现象在有烟雾状血管形成的大脑大动脉闭塞(或严重狭窄)病人中被观察到,但在没有烟雾状血管形成的大脑大动脉闭塞(或严重狭窄)病人中未被发现[19]。一项前瞻性临床试验也发现,在116例MMD病人中EPC计数与术后良好的侧支循环之间存在显著相关性[20]。

MMD病人血浆中细胞因子浓度显著改变,包括VEGF、基质金属蛋白酶-9 (MMP-9)和血小板衍生生长因子BB (PDGF-BB)[21]。在MMD进展过程中,局部脑缺氧会引起VEGF表达的改变,这可能有助于烟雾血管的形成。然而,细胞因子在MMD的发展过程中究竟是启动作用还是仅仅是中间产物尚不清楚。

二、MMD认知功能

MMD的临床症状主要包括缺血/出血性脑卒中、短暂性缺血发作(transient ischemic attack,TIA)、癫痫、头痛等。近年来血管性认知障碍(vascular cognitive impairment,VCI)逐步受到重视,成为研究热点。然而血管性认知障碍常起病隐匿,近年来MMD认知障碍研究集中于影像学探索。

扩散张量成像(DTI)后处理图像处理技术和弥散参数的量化,使得研究者能够量化评估白质损伤的特征。降低的各项异性分数(fractional anisotropy,FA)被认为反映髓鞘纤维数量减少和髓鞘破坏。Kazumata等[22]分析了23例无症状的MMD病人和健康对照者的DTI数据发现,外侧前额叶、扣带回和顶下小叶叶区的白质束的FA与处理速度、执行功能(注意力)和工作记忆显著相关。因此,对于受长期低灌注影响的MMD的白质损伤,尤其是髓鞘的损伤或发育不良,更可能是认知功能障碍的重要原因之一。血运重建后灌注的时间依赖性改善可能是通过恢复白质功能改善认知功能的可能原因。

功能磁共振成像(fMRI)为我们提供了理解神经、区域和网络水平脑区之间功能连接的方法。研究发现,执行功能网络的右侧后扣带回、左侧顶上回和左侧枕上回激活降低[23-24],这表明高级认知功能与基础脑网络的有序性可能存在关联。静息态网络分析进一步明确MMD网络变化的静态和动态特征,为MMD的认知功能提供潜在的生物标志物,这为我们理解MMD认知功能障碍提供了新的视角[25]。

18F-FDG PET通过测量细胞葡萄糖摄取水平来直接反映细胞的活性,已被广泛应用于脑成像。18F-FDG PET在缺血性脑血管病评估方面的应用也逐渐进入人们的视线中[26-27]。18F-FDG PET为我们提供了一个全新的角度来探讨慢性缺血性脑血管疾病与脑葡萄糖代谢的关系。Weng等[28]发现,MMD相关血管性认知障碍在18F-FDG PET影像上存在一定的特征性,且优势侧脑区的低代谢更易导致血管性认知障碍。

随着研究不断深入,血管性认知障碍已成为MMD研究领域重要组成部分,如何进一步阐明MMD相关血管性认知障碍的发生机制,并将这些科学发现应用于临床是需要进一步探讨的问题。

三、MMD手术干预的临床研究

尽管目前主流观点认为,血流重建手术是治疗MMD的唯一有效方案,然而高级别循证医学证据始终缺位。MMD血流重建广义上分为以下几类血管重建手术:(1)直接重建:通常是在颞浅动脉和中脑动脉之间建立直接的颅外-颅内吻合;(2)间接重建:通过将颞浅动脉、颅外组织(如颅浅动脉、头皮、颞肌和翻转的硬脑膜)与脑表面接触进而形成动脉新生;(3)上述方案的结合即联合手术。直接重建手术具有即时血流再灌注的优势,而间接重建则依靠血管新生,需要几天或几周的时间。直接重建手术的技术要求较高,潜在的围手术期并发症较多。尽管血流重建手术是目前降低MMD病人中风风险最成功的治疗方法,然而其围术期并发症的发生率仍然非常高[29],如何降低围术期并发症是MMD手术治疗面临的重要障碍。目前尚无前瞻性随机对照试验探讨MMD血管重建手术在缺血性中风预防方面的疗效。目前唯一随机对照试验比较了手术与药物治疗在出血性MMD病人中的疗效,显示直接搭桥手术能够降低再出血率[30]。荟萃分析表明,直接搭桥或联合方法在脑卒中预防和影像学预后方面优于间接搭桥[31-34],但这些荟萃分析和其源研究存在缺陷,包括非随机治疗分配、队列中年龄和临床表现的异质性、不设盲的结果评估、不一致随访时间等[33]。美国心脏协会/美国中风协会2021年指南认为,手术重建(无论是直接重建还是间接重建)对于预防缺血性中风或TIA发作可能是有益的,但证据级别较低[35]。近期发表的CMOSS研究虽然没有取得明确的阳性结果,但为血流重建手术的多中心随机研究提供了实践基础。缺血性MMD血流重建手术的前瞻性随机对照研究值得大家共同努力推进。综上,虽然血流重建手术已经广泛应用于临床,但从循证医学的角度出发,我们还需要更多的临床研究尤其是高级别证据支持我们的外科临床实践。

综上所述,发病机制的研究是从根本上明确MMD病因与治疗方案的基础。血管性认知障碍是MMD的重要临床表型,是MMD临床评估与科学研究中值得重视的环节。治疗策略上,虽然血流重建手术治疗MMD已经成为行业共识,但目前缺乏高级别循证医学证据支持。因此,MMD的发病机制、认知功能障碍和血流重建手术效果的验证值得进行深入研究,在寻找新的干预靶点的同时完善现有的治疗策略。