中西医治疗原发性宫颈非霍奇金淋巴瘤及预后研究综述＊

蔺 茹，孙建平，孟 娟，邵亚雯△

（1.甘肃省妇幼保健院宫颈癌防治中心，甘肃 兰州 730050；2.甘肃省妇幼保健院病理科，甘肃 兰州 730050；3.甘肃省张掖市甘州区妇幼保健院，甘肃 张掖 734000）

非霍奇金淋巴瘤（Non-Hodgkin Lymphoma，NHL）起源于女性生殖系统，在临床上是罕见的，占非霍奇金淋巴瘤的1.5%及妇科恶性肿瘤的0.5%以下[1]。淋巴结外非霍奇金淋巴瘤可累及胃肠道和中枢神经系统，然而，它有时也会在乳腺、甲状腺、前列腺、骨骼和女性生殖道中被发现。近年来对原发性宫颈非霍奇金淋巴瘤诊治研究中中西医结合的综合治疗方法有了更多的实践探索。文章将对其流行病学特征、诊断方法与中西医治疗进展、预后影响因素等方面进行综述。

1 近年国内外非霍奇金淋巴瘤发病趋势

通过检索全球健康交换数据GHDx（https://ghdx.healthdata.org/）显示，1990—2019 年中国NHL发病率呈现逐年增加趋势，不同年份发病率的增幅不同，男性群体发病率始终高于女性群体，老年群体为NHL 高危人群[2]。根据已有的资料可以发现，一是发病率增加，随着环境变化、人口老龄化和生活方式改变，中国的非霍奇金淋巴瘤的发病人数正在不断增加。同样的趋势在全球范围内也很普遍。二是晚期诊断比例高，鉴于非霍奇金淋巴瘤的早期症状不明显，许多患者在病情发展到较晚阶段时才得到确诊，这对改善患者预后和降低死亡率造成了困难。三是更多治疗方案选择，随着医疗技术的发展，包括免疫疗法、靶向疗法和中医治疗在内的新型治疗手段正在改变NHL 的治疗模式和治疗效果。相较于其他各国，中国NHL发病率处于中等水平。尽管疾病的发病率正在上升，但许多新的治疗方法已经能够有效地延长患者的生存期并改善生活质量。无论在预防、疾病的早期识别，还是在疾病的治疗和护理方面，中国的医疗系统都在不断努力，尤其是中医在相关研究中的积极探索，可以降低非霍奇金淋巴瘤对公众健康的影响。

2 宫颈非霍奇金淋巴瘤发病特点

恶性淋巴瘤在血液肿瘤中的发病率位列第一，是世界发病率较高的十大肿瘤之一，近年来发病率仍在持续升高，其亚型众多，且具有较高的异质性[2]。按照其病理类型，可分为霍奇金淋巴瘤（HL）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）两类，NHL结外病变较HL多。

女性生殖道原发性淋巴瘤是一种罕见的疾病，占所有淋巴结外淋巴瘤病例的0.2%～1.1%[3]。Ensor等[4]报道子宫多个部位都可发生原发性NHL，其中宫颈为最常见的部位，约占56.1%。诊断原发性宫颈非霍奇金淋巴瘤（Primary Cervical Non-Hodgkin’s Lymphoma,PCNHL）时的年龄范围较大[5]，约20～80 岁，平均年龄为40～59岁，弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是最常见的组织学类型。

3 宫颈非霍奇金淋巴瘤临床表现

宫颈NHL缺乏典型的恶性淋巴瘤症状如发热、疲乏、盗汗、体重下降等表现，其临床表现可能会因个体差异而不同，与常见的宫颈肿瘤表现相似，通常呈现为阴道异常流血，妇科检查和/或性生活后的接触性出血以及阴道排液，但可能阴道流血多少与宫颈病灶大小呈负相关[6]，晚期可出现邻近器官破坏或远处转移。少数病例没有症状或表现为性交困难及盆腔痛[7]，妇检可见宫颈呈糜烂样、息肉样、扁平或结节性占位，提示医生应重视妇科检查及相关的盆腔检查，以减少漏诊，对异常阴道出血，尤其是老年人需更加重视。

4 宫颈非霍奇金淋巴瘤的阴道镜及超声表现

宫颈NHL 在阴道镜下常常可见宫颈表面及颈管内赘生物，其质地脆，触血明显，表面可见增大、扭曲的异型血管，有时可表现为宫颈肥大，质地的改变、较硬，颈管内出血阳性，但这些都与宫颈恶性肿瘤阴道镜所见极其相似，因此阴道镜对该病无特异性的诊断，此时宫颈活检显得尤为重要，对病灶位于宫颈管者有时需要多次深部活检才能确诊。

宫颈癌典型的超声声像图常表现为[8]：宫颈增大，形态改变，内见不规则低回声实质性团块，一般较易诊断；而宫颈淋巴瘤由于单一成分肿瘤细胞克隆性增生浸润，间质肿瘤细胞较少，且多为幼稚细胞并存在间质硬化，超声显示病灶回声更低且边界清晰，并可探及斑片状、絮状稍高回声，血流丰富，呈高速中等阻力动脉频谱[9]。由此可见，超声下宫颈癌与宫颈NHL 区别不典型，易误诊，要求超声医生须仔细辨认，才有可能寻找到不同于典型宫颈癌超声表现的蛛丝马迹。

5 宫颈非霍奇金淋巴瘤的病理诊断

宫颈非霍奇金淋巴瘤最初起源于宫颈间质，宫颈鳞状上皮在早期通常不累及，细胞学专家可能无法在宫颈细胞学涂片中准确识别，导致阳性率较低；因其发病机制非常见宫颈癌病因（持续高危的HPV感染），HPV检测常常为阴性，因此对于此类疾病的发现，医生不能过度依赖常规宫颈癌筛查方法，需进一步分析研判。

宫颈NHL的确诊主要依赖活体组织病理检查，其病检表现为[10]：肿瘤细胞弥漫浸润性生长，细胞中等偏大，核圆形或卵圆形，异型性明显，核分裂多见。但是即使对于资深的病理学家来说，光镜下HE 形态依然很难做出正确的诊断，需结合免疫组化及基因检测进行诊断及鉴别诊断，既往报道提示LCA, vimentin, CD20, CD30, Bcl-6、Bcl-2 及基因重排被应用于该病诊断[11]。然而，确认宫颈非霍奇金淋巴瘤的诊断要综合考虑临床表现、影像学检查、病理学检查以及其他相关实验室检查结果。

6 宫颈非霍奇金淋巴瘤的中西医治疗及预后

由于宫颈非霍奇金淋巴瘤罕见，目前没有明确的治疗共识，应根据患者的年龄、临床分期、病理分级及全身情况选择个性化的治疗，方案包括化疗、放疗、手术等。回顾文献，趋于以化疗为主的综合治疗方案。推荐以加入或不加入利妥昔单抗（R）的CHOP（环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松龙）化疗方案为主[12]。目前针对淋巴结的弥漫性大B细胞淋巴瘤主要采用R-CHOP 联合化疗，之后行巩固性放疗，取得了不错的效果[13]，有报道5年生存率约为80%[14]。化疗后的补充放疗也是可推荐的，尤其对于体积较大的肿瘤（>10 cm）或化疗反应不佳仍有残留肿瘤存在时[15]。淋巴瘤被认为是化疗和放疗敏感性肿瘤[16]，因此，手术的作用是有限的，但鉴于这些患者最初是由妇科医生检查发现的，手术切除肿瘤的情况并不少见。希望保留生育能力的年轻患者可建议宫颈锥切术后行化疗及严密随访[17]。目前没有证据证明妇科根治性手术对该病预后有利[18]，但手术可作为化疗前后的补充手段。与其他妇科恶性肿瘤不同的是，原发性生殖道淋巴瘤预后良好，即使诊断时期别较晚也是如此[19]。Goda 等[20]报道4 名患者均接受6 个周期的R-CHOP/R-CEOP 方案治疗，之后对宫颈和宫颈旁淋巴结进行巩固放疗，患者平均无瘤生存期为20 个月（追踪范围8～43 个月），所有患者均无局部或全身复发。患者的预后与年龄、全身状况、肿瘤大小、临床分期、病理分型和血清乳酸脱氢酶（LDH）等密切相关。

中医治疗非霍奇金淋巴瘤主要依赖于中药、针灸和其他具有振兴机体整体健康的治疗方式。常用于治疗淋巴瘤的中药包括黄芪、白术、黄柏等。这些中药可以提高免疫力，有助于减少化疗或放疗的副作用，改善生活质量，延长存活期。针灸可以舒缓疼痛，缓解化疗或放疗的一些副作用，如恶心、呕吐、疲劳等。中医认为瘤是由湿、瘀、毒、热等病因引起的，所以治疗的重点在于祛湿排毒。养生是中医中非常重要的一个概念，包括合理饮食，良好的睡眠，适度运动和良好的精神状态等。尽管中医治疗非霍奇金淋巴瘤可以达到一定治疗效果，但是不能代替化疗、放疗、免疫疗法和靶向疗法等治疗手段。

王焱和徐瑞荣[21]认为，淋巴瘤之病因，无外乎痰、瘀、虚。淋巴瘤患者可能由于天生基础体质不足，或者受到药物和放射线的损害，抑或因年老体弱，从而导致濡养不足和髓海空虚。这些情况下，人体的气血会出现亏虚，风邪携着热毒侵入内部，或者因为情绪问题导致气郁火生，还可能是脾虚湿浊内阻，这些症状久而久之最终转化为“痰”，并在腠理之下形成痰核。他们认为淋巴瘤被视为痰瘀相结，气血虚弱的疾病。在对病状进行诊视时，需要把握住疾病与体质间的胜负关系。例如，在病情稳定的情况下，可以利用益气扶正和清热消痰的方法进行治疗，而在病情恶化的阶段，则需要用解毒散结和活血化瘀的手段进行对症治疗。

李雪松等[22]认为，针对NHL 的主要治疗方案为化疗，而其研究团队在化疗中联合扶正养荣膏发挥了独特的中医优势，具有明显改善NHL化疗患者免疫功能，减少化疗中临床症状的作用，从而保证化疗按时进行及治疗的有效性；研究中提示该方剂可明显提高血清T细胞亚群CD4+、CD4+/CD8+水平以及明显降低血清CD8+T 细胞水平，血清IgA、IgG、IgM 水平上升明显，表明扶正养荣膏可增强NHL 化疗患者免疫功能。

夏清等[23]认为，从健脾祛痰化浊论治非霍奇金淋巴瘤，攻邪重在温阳祛痰，扶正重在补脾化浊。虽然对于非霍奇金淋巴瘤的病因和病机，中医界的认知并无一致性，但多数临床医生倾向于从“痰”论点进行治疗。一些研究者已对近30 年的文献进行整理，他们主要研究的是中医如何用不同的理论和药物来治疗淋巴瘤，结果显示“痰结”被视为淋巴瘤实性证候中最常见的要素[24]。近20 年来的淋巴瘤的中医辨治规律的相关文献研究也显示，目前临床治疗淋巴瘤最常用的3 个方剂分别为消瘰丸、阳和汤和二陈汤[25]。药理学的最新研究证明，消瘰丸能有效影响淋巴瘤中过度增长的T 细胞的PD-1/PDL1 通路，积极调节淋巴瘤患者的免疫失调状况[26]。此外，关于弥漫性大B细胞淋巴瘤的治疗，临床试验也已经证实，祛痰化湿法较其他疗法具有明显优势。总的来说，消瘰丸和祛痰化湿法的应用对于改善淋巴瘤患者的生活质量、自我体验以及提升治疗成效具有重要价值[27]。

孙韬等[28]认为基本病理机制非霍奇金淋巴瘤与气滞、痰凝和虚弱有关，治疗时需针对“气”“痰”和“虚”3方面进行。实证类型的非霍奇金淋巴瘤患者可分为气郁痰凝、寒痰凝滞和痰热瘀毒。在早期治疗中，应先使用化痰方面的药阻止病邪扩散变异发展，并辅以行气药；中期寒痰患者应遵循温化兼治，瘀血患者宜用以攻破兼治，对于顽固性痰凝和瘀血凝结的患者可用虫类药物进行治疗；晚期治疗应重视补益。化痰药主要方剂包括阳和汤、消瘰丸等。临床应用中，阳和汤常用于治疗气血流转不畅、寒凝痰阻所导致的各种疾病[29]。临床观察发现，阳和汤与化疗联合治疗淋巴瘤具有良好的疗效[30]。

徐鑫等[31]依据多年的临床实践，观察到肿瘤患者因接受手术和放射化疗等治疗，常导致脾肾阳虚，存在本虚标实的情况，因此，在治疗肿瘤患者时，常以温阳为主，以阳和汤为基础方案并进行适当的加减。蒋士卿指出，阳和汤药力集中、简洁明了，能散寒温阳且不损伤阴，因此在临床应用中展现出较好的疗效。而二陈汤则是治疗痰湿证的基础方案。古籍文献整理者发现，自秦汉时期，就已有饮食偏嗜与痰湿体质相关的论述，至明清时期发展到顶峰。不同历史时期的中医大家对痰湿症状常用的药方包括二陈汤、补中益气汤、导痰汤等[32]。现代医生则通常以二陈汤为基础方，配合其他药品，对痰湿证进行个体化治疗。

胡凯文和卫月[33]认为，在对肿瘤进行治疗时，我们应重视肿瘤另一关键病理机制，即脾胃功能的失调，以及清浊之间的相互干扰。来自老龄化、环境恶化和不好的作息饮食等因素都可能引发脾胃功能的紊乱。对于恶性肿瘤来说，全身性、系统性的治疗应更聚焦于恢复脾胃的正常功能，确保脾胃能有效地产生气血以滋养自身的精气，同时也有助于升清降浊，调节体内的新陈代谢平衡。芳香类药物以其独特的辛香穿透特性，能够调理气血、破瘀散结，同时具有诸如刺激神经、扩张血管、促进胃液分泌等多种功效。胡凯文经常使用芳香类药物来化湿健脾开胃，同时也常使用生薏苡仁、茯苓、猪苓、泽泻等药物以健脾助化痰除湿。

7 宫颈非霍奇金淋巴瘤患者的妊娠影响

对于有生育要求的女性来说，应尽可能避免放疗或手术对生育力的影响，当联合GnRH 激动剂的使用时，目前化疗方案对生育的影响比较小，当然卵巢冻存技术也为我们保留患者生育力提供了一种新型的方式和思路。目前没有针对宫颈NHL 治疗后最安全的分娩方式的推荐，既往文献报道[34-36]提示大多数妊娠发生在治疗后的1～5 a，阴道分娩及剖宫分娩均有。

8 小结

中西医结合治疗对于宫颈非霍奇金淋巴瘤，是行之有效的方法。在中西医结合治疗中，需根据患者具体情况，西医手段为主，中医手段为辅以达到缓解症状、调整体质、降低复发率等效果。特别是中草药，还需要考虑其可能与化疗药物或靶向药物之间的相互作用。医生根据患者个体情况制定出个性化的治疗方案，要关注任何意外的副作用或变化。原发于宫颈的NHL 与常见宫颈恶性肿瘤的临床表现、阴道镜图像、超声表现相似，即使病理组织学的金标准也诊断难度较大，因此容易延误诊断、误诊甚至漏诊，为避免或减少以上情况的发生，需要妇科医生及病理科医生共同合作，尽可能早期鉴别诊断，从而可以更早地干预治疗。该病目前没有明确的治疗共识，方案包括化疗、放疗、手术等，化疗为该病的主要治疗方法，在缓解宫颈非霍奇金淋巴瘤患者症状及副作用方面，中医有更好的表现和效果，同时也还存在诸多不足：一是对非霍奇金淋巴瘤病理机制，中医辨证分型方面有多种观点，在药性配伍中存有差异，还需要持续的研究和标准化；二是某些中医治疗方案仅停留在经验层面，尚未通过严谨、长期和科学的临床实践进行验证；三是在关于临床用药方面，对疗效的评价和监测也需要进一步提高，药的疗效、药物有效成分分析等方面的研究还存在样本体量小和观察周期短的问题。未来，针对宫颈非霍奇金淋巴瘤的基础和临床研究将继续深入，配合中医的分期、分型论治，使用对症的中药调理联合化疗的中西医结合的方式，探索形成合理规范的诊疗方法，可以更好地提升治疗成果、减轻化疗的副作用、强化治疗效果、改善预后结果，同时还需要提升患者的生存比例和生活品质。