独步汤联合常规西药治疗类风湿关节炎肝肾不足证临床研究

上官雪丽，俞赟丰，姚璐莎，许潜，指导：旷惠桃

湖南中医药大学第一附属医院，湖南 长沙 410007

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种免疫介导的慢性和高致残性的自身免疫性疾病[1]。流行病学研究显示，我国RA患病率约0.32%～0.36%，女性患病率为男性的3倍，并呈不断升高趋势[2]。RA以关节压痛、关节肿胀和晨僵为主要临床表现[3]，伴随C反应蛋白（CRP）和红细胞沉降率（ESR）升高[4-5]，逐渐形成慢性对称性的关节滑膜组织炎症，最终导致关节畸形甚至功能障碍[6-7]。据报道，我国RA患者约34.82%为中度疾病活动，47.18%为重度疾病活动[1]。虽然非甾体类抗炎药、抗风湿药、糖皮质激素和生物制剂等药物可在一定程度上减轻RA患者的炎症反应和临床症状，但无法对所有患者产生广泛且持久的疗效，长期服药还会增加胃肠道风险[7]，亟待新型策略的干预。独步汤是湖南省名中医旷惠桃教授以经典名方独活寄生汤为基础加减创制而成的经验方，具有补益肝肾、益气养血、祛风除湿之功，主治RA肝肾不足证，临床疗效显著[8-9]。本研究探讨独步汤联合常规西药治疗RA肝肾不足证的临床疗效和安全性，以冀为临床用药提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2021年1－12月湖南中医药大学第一附属医院RA患者60例。在分配隐藏的状态下，采用随机数字表法将患者分为试验组和对照组各30例。试验组男性10例，女性20例，平均年龄（39.57±8.21）岁，平均病程（9.40±6.37）年；对照组男性10例，女性20例，平均年龄（39.97±8.78）岁，平均病程（10.23±6.10）年。2组性别、年龄、病程比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究经湖南中医药大学第一附属医院伦理委员会审批（HN-LL-KY-2020-004-07）。

1.2 西医诊断标准

参照2010年欧洲风湿病联盟（EULAR）与美国风湿病学会（ACR）建立的《类风湿关节炎分类标准》[10]：关节受累、滑膜炎持续时间、血清学指标、急性期反应物等综合评分≥6分。

1.3 中医辨证标准

参照《国际中医临床实践指南 类风湿关节炎（2019-10-11）》[11]制定肝肾不足证辨证标准。主症：关节肿胀或僵硬变形，关节疼痛，腰背酸痛或腰膝酸软；次症：足跟痛，潮热盗汗，眩晕耳鸣，夜尿多或尿频；舌脉：舌红，苔白或少，脉细数。符合主症2项或主症、次症各1项，结合舌脉即可明确辨证。

1.4 纳入标准

①符合上述西医诊断标准及中医辨证标准；②年龄18～59岁；③病程2年以上；④自愿参与本研究并签署知情同意书。

1.5 排除标准

①合并干燥综合征、系统性硬化、系统性红斑狼疮等其他风湿免疫疾病；②合并心、肝、肾等其他器官或系统的严重疾病；③妊娠期、哺乳期患者等特殊人群；④对本研究所用中药或西药过敏；⑤近1个月内使用过糖皮质激素。

1.6 治疗方法

对照组予常规西药治疗：甲氨蝶呤片（上海上药信谊药厂有限公司，批号036211104），10 mg/次，1次/周，口服；艾拉莫德片（海南先声药业有限公司，批号42-210903），25 mg/次，2次/d，口服；叶酸片（福州海王福药制药有限公司，批号21030120），10 mg/次，1次/周，口服；美洛昔康片（上海勃林格殷格翰药业有限公司，批号D52705），7.5 mg/次，口服，按需用药：视觉模拟评分法（VAS）评分≥5分时按标准服用美洛昔康片，VAS评分≤4分时停用美洛昔康片。

试验组在对照组基础上予独步汤：独活10 g，桑寄生10 g，杜仲10 g，秦艽10 g，牛膝10 g，黄芪15 g，桂枝5 g，白芍15 g，当归10 g，川芎10 g，甘草5 g。中药饮片由湖南中医药大学第一附属医院提供，医院煎药房煎煮，每剂2袋，每袋200 mL，每次1袋，2次/d，于早晚餐后半小时服用，2次服药间隔10 h。

2组疗程均为12周，原则上疗程结束前5 d全部患者停用美洛昔康片。

1.7 观察指标

1.7.1 中医证候评分

参照《国际中医临床实践指南 类风湿关节炎（2019-10-11）》[11]和《中药新药临床研究指导原则（试行）》[12]制定中医证候评分标准。于治疗前和治疗结束后次日清晨进行评分，按症状的无、轻、中、重，主症分别计0、2、4、6分，次症分别计0、1、2、3分。各项得分之和为中医证候积分。

1.7.2 主要症状和体征

于治疗前和治疗结束后次日清晨观察2组患者关节肿胀数、关节压痛数、晨僵时间、VAS评分和28个关节的疾病活动度评分（DAS28），评估患者临床症状缓解情况。①关节肿胀数：28个关节中发生肿胀的关节个数。②关节压痛数：28个关节中存在压痛的关节个数。③晨僵时间：晨起时关节从僵硬恢复至正常活动的时间。④VAS评分：2～4分代表轻度疼痛，5～7分代表中度疼痛，8～9分代表重度疼痛，分值越高表明疼痛越显著[13]。⑤DAS28：以关节压痛数、关节肿胀数、ESR为依据，采用MedSci设计的DAS28计算程序进行统计。DAS28>5.1分为重度活动，3.2分

1.7.3 血生化指标

于治疗前和治疗结束后次日清晨采集2组患者空腹静脉血5 mL，由湖南中医药大学第一附属医院检验科检测。采用魏氏法检测ESR、免疫比浊法检测超敏C反应蛋白（hs-CRP）、ELISA检测白细胞介素-6（IL-6）[14]，以综合评估患者炎症水平和疾病活动度。

1.7.4 止痛药应用情况

向2组患者发放美洛昔康片使用登记表，要求在治疗过程中记录每次服用美洛昔康片的时间和VAS评分，在治疗结束后次日收集登记表并统计服用美洛昔康片的人数和总频次[15]。用药频次比率（%）=用药总次数÷（患者例数×天数）×100%。

1.7.5 不良反应

比较2组治疗过程中发生的不良反应，在治疗前和治疗结束后次日清晨检测血、尿、粪常规，肝功能（天冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶），肾功能（尿酸、肌酐、肾小球滤过率）和心电图，统计各类不良反应的频次并比较不良反应发生率。

1.8 疗效标准

参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[12]制定疗效标准。显效：主要症状和体征改善率≥75%，ESR、hs-CRP水平显著改善或降至正常；有效：主要症状和体征改善率≥30%，ESR、hs-CRP水平有改善；无效：主要症状和体征改善率<30%，ESR、hs-CRP水平无改善。总有效率（%）=（显效例数+有效例数）÷总例数×100%。

1.9 统计学方法

采用SPSS25.0统计软件进行分析。计量资料以±s表示，符合正态分布采用t检验或t'检验，不符合正态分布采用秩和检验。计数资料以方格表表示，采用Fisher确切概率法检验。α=0.05为差异性界定标准。

2 结果

2.1 2组临床疗效比较

试验组总有效率为96.67%（29/30），对照组为76.67%（23/30），2组比较差异有统计学意义（P<0.05），见表1。

表1 2组RA肝肾不足证患者临床疗效比较（例）

2.2 2组治疗前后中医证候积分比较

2组治疗前中医证候积分比较差异无统计学意义（P>0.05）；与本组治疗前比较，2组治疗后中医证候积分明显下降（P<0.05）；2组治疗后比较，试验组中医证候积分明显低于对照组（P<0.05）。见表2。

表2 2组RA肝肾不足证患者治疗前后中医证候积分比较（±s，分）

表2 2组RA肝肾不足证患者治疗前后中医证候积分比较（±s，分）

注：与本组治疗前比较，#P<0.05；与对照组治疗后比较，*P<0.05

组别试验组对照组例数30 30治疗前15.43±3.28 15.60±3.94治疗后5.67±1.86#*9.97±3.85#

2.3 2组治疗前后主要症状和体征比较

2组治疗前关节肿胀数、关节压痛数、晨僵时间、VAS评分、DAS28比较差异无统计学意义（P>0.05）；与本组治疗前比较，2组治疗后上述指标均明显降低（P<0.05）；2组治疗后比较，试验组上述指标均明显低于对照组（P<0.05）。见表3。

表3 2组RA肝肾不足证患者治疗前后主要症状和体征比较（±s）

表3 2组RA肝肾不足证患者治疗前后主要症状和体征比较（±s）

注：与本组治疗前比较，#P<0.05；与对照组治疗后比较，*P<0.05

组别试验组对照组时间治疗前治疗后治疗前治疗后例数30 30 30 30关节肿胀数/个8.93±3.25 2.23±1.43#*8.90±3.81 3.80±2.11#关节压痛数/个11.43±4.12 2.33±1.42#*11.57±4.29 3.87±2.30#晨僵时间/min 76.73±19.99 26.53±13.09#*73.77±23.43 37.43±19.22#VAS评分5.17±2.07 1.57±1.38#*5.23±1.70 2.70±1.68#DAS28 6.04±0.52 3.41±0.55#*6.03±0.52 3.96±0.51#

2.4 2组治疗前后血生化指标比较

2组治疗前ESR、hs-CRP、IL-6比较差异无统计学意义（P>0.05）；与本组治疗前比较，2组治疗后ESR、hs-CRP、IL-6明显降低（P<0.05）；与对照组治疗后比较，试验组ESR、hs-CRP、IL-6均明显低于对照组（P<0.05）。见表4。

表4 2组RA肝肾不足证患者治疗前后血生化指标比较（±s）

表4 2组RA肝肾不足证患者治疗前后血生化指标比较（±s）

注：与本组治疗前比较，#P<0.05；与对照组治疗后比较，*P<0.05

组别试验组对照组时间治疗前治疗后治疗前治疗后例数30 30 30 30 ESR/（mm/h）45.70±7.74 19.73±6.53#*44.63±8.23 25.47±9.40#hs-CRP/（mg/L）20.95±8.11 4.35±1.87#*20.87±9.43 7.22±4.80#IL-6/（mg/L）32.49±9.97 11.68±5.27#*31.80±9.08 16.37±8.36#

2.5 2组止痛药应用情况

试验组美洛昔康片用药人数比率为56.67%（17/30），用药频次比率为4.44%（112/2 520）；对照组美洛昔康片用药人数比率为76.67%（23/30），用药频次比率为14.92%（376/2 520）。2组美洛昔康片用药人数比率相当（P>0.05），试验组用药频次比率低于对照组（P<0.05）。

2.6 2组不良反应比较

2组均未发生严重不良事件。试验组发生不良反应1例，为恶心和腹泻。对照组发生不良反应7例，其中5例为恶心、呕吐和厌食，1例为腹泻，1例为腹胀和肝功能异常（丙氨酸氨基转移酶65 U/L，天冬氨酸氨基转移酶40 U/L）。试验组不良反应发生率为3.33%（1/30），对照组为23.33%（7/30），试验组明显低于对照组（P<0.05）。见表5。

表5 2组RA肝肾不足证患者不良反应比较（例）

3 讨论

RA属中医学“痹证”“痉病”“历节病”等范畴。《素问·痹论篇》有“风寒湿三气杂至，合而为痹也”，首次提出“痹”的概念，并指出痹证的病因为风寒湿邪侵袭。又云“荣者，水谷之精气也……卫者，水谷之悍气也……逆其气则病，从其气则愈，不与风寒湿气合，故不为痹”，《灵枢·阴阳二十五人》亦载“血气皆少则无须，感于寒湿则善痹”，认为营卫不和、气血亏虚是痹证的重要前提。《金匮要略心典·中风历节病脉证并治第五》谓“历节者，盖非肝肾先虚，则虽得水气，未必便入筋骨”，指出肝肾亏虚为痹证发生发展的内在因素。旷教授认为，RA是一种免疫介导的主要影响滑膜关节的多系统炎症性疾病，本质上是一种自身免疫性疾病，故当根源于内在脏腑与气血失调，而肝肾不足即是RA发生发展的关键因素和必然结果，根于肝肾，合于气血，伤于风寒湿邪。RA为慢性疾病，病程较长，病情反复、失于调养则久病及肾，肝肾同源，衰则同衰，肝主筋、肾主骨，肝肾不足势必筋骨衰弱、无力抗邪，风寒湿邪趁虚而入，痹阻筋骨，发为RA。当风、寒、湿邪痹阻筋骨之时，肝肾两脏必然鼓舞一身之气血抗邪，正气内耗，则肝肾亏虚和气血不足更甚。正气与风、寒、湿邪相争，无力驱邪外出，最终形成肝肾亏虚、气血不足、风寒湿痹并存状态[16]。因此旷教授主张临证治以补益肝肾、益气养血、祛风除湿，方用独步汤加减。

独步汤由独活寄生汤加减而成，黄芪兼具益气、养血、利水、通痹之功，故用黄芪易人参、茯苓以增通痹之效；桂枝具有助阳化气、温经通脉之效，且肉桂辛热易伤阴血，故用桂枝易肉桂以助通脉之功；《本草经疏》谓“诸病血虚痉急”，故去防风以防耗伤阴血；患者久病，长期服用西药易损伤肝肾功能，故去细辛以减肾毒性；患者长期服用抗风湿药，胃肠道风险显著增加，故去熟地黄以防滋腻碍胃，遂成独步汤。独步汤方中独活性味辛温，长于去除深伏筋骨之风寒湿邪，为祛风除湿通络之主药；桑寄生功专补肝肾、强筋骨，亦能祛风除湿通络，共为君药。杜仲、牛膝补益肝肾、强壮筋骨以增补益肝肾之功，秦艽散寒除湿以长祛风除湿之用，三者助君药祛风除湿、补益肝肾，共为臣药。黄芪、当归、川芎、白芍，寓当归补血汤合四物汤之意，黄芪益气养血，当归补血养血，川芎行气活血，白芍养血敛阴，黄芪与当归合为当归补血汤大补气血，当归、川芎、白芍合为四物汤滋养阴血，此四味为佐药，共奏益气养血之效，既是补益正气之法，又有养血祛风之理，《医宗必读·卷十》载“治风先治血，血行风自灭”。桂枝亦为佐药，功用有三：一者温经通脉以助祛风寒湿，《本草纲目》载其“治一切风冷风湿，骨节挛痛”；二者温阳化气以助气血化生，《名医方论》谓之“阳之动，始于温，温气得而谷精运”；三者与白芍配伍，寓桂枝汤调和营卫之意，此即《素问·痹论篇》“逆其气则病，从其气则愈，不与风寒湿气合，故不为痹”。甘草为使，调和诸药，兼补脾益气之功。诸药合用，共奏补益肝肾、益气养血、祛风除湿之效，肝肾得补、气血荣养、风寒湿祛，则RA趋于缓解。

本研究显示，试验组总有效率高于对照组（P<0.05），中医证候积分、关节肿胀数、关节压痛数、晨僵时间、VAS评分、DAS28均明显低于对照组（P<0.05）。炎症反应是RA发生发展的关键环节，试验组ESR、hs-CRP、IL-6均明显低于对照组（P<0.05）。试验组美洛昔康片用药频次比率明显低于对照组（P<0.05），提示中药能有效缓解患者疼痛症状，降低患者使用止痛药的频率。因此，在常规西药基础上联合独步汤可有效减轻RA患者症状体征、炎症水平和止痛药依赖，具有显著获益。试验组不良反应发生率明显低于对照组（P<0.05）。对照组发生不良反应7例，均存在胃肠道反应，表明胃肠道反应可能是常规西药治疗的主要不良反应，而作为基础抗风湿药物的甲氨蝶呤的主要不良风险即是胃肠道事件。新近研究显示，在甲氨蝶呤基础上联用艾拉莫德不会增加胃肠道反应、白细胞减少、转氨酶升高和肝损伤等风险[17]，本研究选择艾拉莫德片与甲氨蝶呤片联用意在控制RA患者治疗过程中的不良反应。旷教授强调独步汤联合常规西药的目的不仅是提高RA的临床疗效，也可降低胃肠道反应等风险，提高患者生活质量。旷教授建议在疾病缓解期继用独步汤，每剂分2～3 d服用，后续研究将探索独步汤用于RA缓解期患者的获益。

综上所述，独步汤联合常规西药可有效减轻RA患者的临床症状和炎症反应，提高临床疗效，减少不良反应。