基于数据挖掘探析中医药治疗特发性膜性肾病证治规律

康桂兰 ，李建省 ，王英明 ，王宝蕊 ，程建林 ，闫燕顺 ，张雯年

1.甘肃中医药大学，甘肃 兰州 730030； 2.甘肃省中医院，甘肃 兰州 730050；3.甘肃省妇幼保健院，甘肃 兰州 730050

膜性肾病（membranous nephropathy，MN）是一种免疫复合物IgG沉积在肾小球基底膜上并伴有基底膜弥漫性增厚的肾小球疾病[1]。MN发病率逐年上升，多见于成年人，男性多于女性[2]。MN分为特发性膜性肾病（idiopathic membranous nephropathy，IMN）和继发性膜性肾病（secondary membranous nephropathy，SMN），前者占MN的75%[3]。IMN被认为是病因尚未明确的MN[4]，烷基化剂与类固醇联合、钙调磷酸酶抑制剂和单克隆抗体利妥昔单抗等能够有效治疗IMN[5]，然而这些治疗方法费用较高、不良反应明显且易复发。中医药治疗具有多成分、多效应、多靶点等特点，在改善IMN患者临床症状、减轻激素不良反应、与西药协同增效方面具有独到优势。

根据临床表现，IMN可归属中医学“水肿”“尿浊”“虚劳”等范畴[6]。赵玉庸根据叶天士“久病入络”理论，结合多年临床经验，提出IMN“肾络瘀阻”病机学说，制定了益气活血通络的治疗方法，多采用虫类药物，临床疗效显著[7]。陈志强认为，IMN以脾肾亏虚为主，瘀血阻络、湿浊中阻为标，运用温肾健脾、利湿通络等方法，标本兼治，有较好疗效[8]。董兆珵等[9]认为，肾组织病理表现与中医“癥积”理论概念相符合，从“阳虚癥积”理论辨证，以温阳化积为主要治法治疗IMN，亦取得了良好疗效。陈以平提出辨病为主、辨证为辅的治疗方案，倡导健脾益气、清利湿热、活血化瘀的治疗方法，创立陈氏肾9方干预IMN，临床疗效好且安全性高[10]。本研究运用数据挖掘方法对中医药治疗IMN的临床研究文献进行系统分析，探索证治规律，为中医药治疗IMN提供参考。

1 资料与方法

1.1 数据来源与检索策略

计算机检索中国知网（CNKI）、中国生物医学文献数据库（CBM）、万方数据知识服务平台（Wanfang Data）和维普中文期刊服务平台（VIP）收录的2000年1月1日－2021年12月31日中医药治疗IMN的文献。使用主题词检索法，主题词“膜性肾病”OR“膜性肾小球肾炎”OR“特发性膜性肾病”，副主题词“中医”OR“中医药”OR“中西医结合”，两部分间以“AND”连接。

1.2 纳入标准

①提及患者明确诊断为IMN的文献；②中医药治疗IMN的临床文献；③中西医结合治疗IMN的临床文献；④中医药论治IMN的医案及专家经验；⑤所载方剂药物组成完整的文献；⑥用药方式为口服。其中，①⑤⑥为必备条件，②③④满足任一即可。

1.3 排除标准

①中医药治疗IMN文献综述及科普文章；②治疗药物为单方制剂或中成药的文献；③处方药物组成重复的文献仅纳入1次。

1.4 数据提取与规范

将证型、有效方剂、具体方药及药物类别录入Excel2019，建立IMN方药数据库。参照2020年版《中华人民共和国药典》[11]和《中药学》[12]对中药名称进行规范，如“焦山楂”规范为“山楂”、“汉防己”规范为“防己”，药物功效类别依据《中药学》[12]；中医证型根据《慢性肾小球肾炎的诊断、辨证分型及疗效评定（试行方案）》[13]及《中医诊断学》[14]进行规范，如“肾络癥瘕”规范为“肾络瘀阻”。

1.5 数据分析

采用Excel2019透视表对IMN中医证型、方剂、中药的使用频次及功效类别进行统计；采用IBM SPSS Modeler18.0软件的Apriori算法进行关联规则分析，设置支持度≥10%、置信度≥70%、最大前项数为2，挖掘中医药治疗IMN的常用药物组合；运用IBM SPSS Statistics21.0软件对治疗IMN的前30味高频药物进行系统聚类分析，度量标准区间选择Pearson相关性，得出组方规律，归纳新的方剂组合。

2 结果

检索得到CNKI 1 071篇、CBM 646篇、WanfangData 146篇、VIP 672篇，去除重复后共1 529篇。根据文献纳入标准及排除标准进行筛选，得到155篇文献。

2.1 频次统计

2.1.1 中医证型分布

155篇文献中78篇涉及38个证型，总频次为305次。其中，脾肾两虚证、脾肾阳虚证、湿热内蕴证、脾肾气虚证、气阴两虚证、血瘀证为主要证型，共占57.2%。频次>5的证型见表1。

表1 78篇中医药治疗IMN文献中医证型分布（频次>5）

2.1.2 处方频次

共得到180首处方，包括自拟方118首（65.6%），频次>5的方剂有参芪地黄汤（13次，7.2%）、补阳还五汤（7次，3.9%）、金匮肾气丸（3次，1.7%）。

2.1.3 用药频次

180首处方共涉及200味中药，用药总频次为1 885次，前5位为黄芪、茯苓、白术、当归、党参。共有30味中药使用频次≥17，为高频药物，见表2。

表2 180首中医药治疗IMN处方高频药物（频次≥17）

2.1.4 药物功效类别

200味中药可按功效分为20类，前4位为补虚药（632次，33.5%）、活血化瘀药（295次，15.7%）、利水渗湿药（267次，14.2%）、清热药（212次，11.2%），累计频率达75.1%。主要功效类别见表3。

表3 180首中医药治疗IMN处方药物功效类别

2.2 高频药物关联规则分析

根据Apriori算法，30味高频药物关联规则分析产生167条规则，药物关联网络见图1。关联规则支持度最高的15个药对见表4。

表4 180首中医药治疗IMN处方高频药物关联规则（支持度前15位）

图1 180首中医药治疗IMN处方高频药物关联网络

2.3 高频药物聚类分析

对30味高频药物进行系统聚类分析，聚类分析树状图见图2。根据聚类结果，得到4首中医药治疗IMN的新处方，见表5。

表5 180首中医药治疗IMN处方高频药物聚类新处方

图2 180首中医药治疗IMN处方高频药物聚类树状图

3 讨论

IMN发病与先天禀赋或体质因素、外邪侵袭、饮食失调、情志内伤等有关。本病病机以本虚标实为主，本虚指脏气亏虚，主要为脾肾亏虚，标实指水湿内停、湿热内蕴、瘀血阻络[15]。瘀血、水湿、湿热等为IMN发病过程中重要的病理因素[16]。

IMN证型频次前10位依次为脾肾两虚证、脾肾阳虚证、湿热内蕴证、脾肾气虚证、气阴两虚证、血瘀证、气虚血瘀证、湿瘀互结证、肝肾阴虚证、水湿证。审证求因，本病病机为本虚标实，本虚以肝脾肺肾亏虚为主，标实以血瘀、水湿、湿热为主，与IMN常见中医证型专家调查分析结果[17]一致。患者多先天禀赋不足，后天失养，脾失运化，肾中精气不足，失于固摄，精微物质下泄而成蛋白尿；脾主水液运化，肾主水液蒸腾及气化，脾肾功能失司，导致水液泛溢肌肤，而形成水肿；水肿和蛋白尿是IMN最常见的症状，故脾肾两虚在临床最常见，与本研究结果一致。脾肾两虚又以脾肾阳虚最常见，该病后期患者往往表现为乏力、面浮肢肿、腰腹冷痛等症，为脾肾阳虚证候表现。水湿、湿热、血瘀是IMN反复发作、缠绵难愈的病理基础[18]，而本研究显示，湿热内蕴证、血瘀证、气虚血瘀证、湿瘀互结证、水湿证等证型频次较高。激素及免疫抑制治疗为IMN主要治疗方法[19]，使用大剂量激素常会导致阴虚阳亢，这与气阴两虚、肝肾阴虚证型所占比例较高一致。本研究结果显示，与IMN最密切相关的脏腑是脾和肾，阳虚、气虚、阴虚为虚性证素，水湿、湿热、瘀血等为实性证素。治疗以自拟方为主，补阳还五汤、参芪地黄汤使用频率较高，自拟方多以补肾健脾、化瘀通络、清热利湿为治法。

使用频次前10位药物依次是黄芪、茯苓、白术、当归、党参、山药、丹参、川芎、水蛭、山萸肉。黄芪味甘、性平，归脾、肺经，能益气健脾，兼利尿，黄芪甲苷为其主要成分[20]，治疗IMN具有抗氧化应激作用，减轻足细胞损伤，延缓肾脏纤维化进展[21-22]。实验研究表明，给小鼠灌胃含有黄芪的方剂能增加小鼠尿量，主要通过减少抗利尿激素分泌，减轻水钠潴留，改善肾小球滤过膜的通透性，从而促进代谢产物排出，减少白蛋白丢失[23]。茯苓具有健脾渗湿作用，可下调乙醇脱氢酶2表达，抑制肾小管对Na+重吸收和K+排泄以增强其利水作用，此外还可抑制血栓素2过量分泌，减轻血管内血栓形成[24]。白术具有健脾化湿、利尿消肿之功，其成分白术多糖是治疗肾性水肿最有效的成分，能降低尿蛋白，减轻肾脏损伤[25-26]。IMN体内凝血、抗凝及纤溶系统紊乱，易致血栓形成，而当归活血补血，体内外研究均表明其成分能显著抑制血小板聚集，改善微循环、抗血栓[27]。脾肾气虚失于固摄，精微物质下泄而成蛋白尿，蛋白尿是IMN最常见的症状，党参具有补脾益肺、补血生津功效，在本病治疗中发挥重要作用。这些药物均体现了IMN治疗以补虚为本，兼祛湿、清热、化瘀的治法。

治疗IMN药物以补虚药、活血化瘀药、利水渗湿药、清热药为主，占74.6%。补虚药中以补气药为主。研究发现补益药通过多途径、多靶点发挥药理作用从而延缓肾脏纤维化进展[28]。活血化瘀药以活血调经药为主，此类药物能减少肾脏组织中血管紧张素Ⅱ和血管紧张素Ⅱ1型受体表达，延缓肾间质纤维化[29]。利水渗湿药以利水消肿药为主。研究发现泽泻、茯苓中三萜类成分具有抗肾纤维化、延缓肾损伤的作用[30-31]。清热药以清热解毒药和清热凉血药为主，此类药物可清除代谢废物，维持内环境平衡，延缓肾纤维化[32]。治疗IMN临床用药以补气、活血、清热、利湿为主，这与IMN“虚、湿、热、瘀”的病机特点相符。

关联规则分析表明，以“黄芪-白术”“黄芪-茯苓”“黄芪-当归”“黄芪-党参”等支持度最高，这些组合多以黄芪为主药，凸显其重要性。与黄芪配伍治疗本病的药物多为补虚药、利水渗湿药、清热药、活血化瘀药，配伍后综合发挥补肾健脾、清热利湿、化瘀通络功效。在中药配伍方面，黄芪与白术、茯苓、当归之间具有强关联性而形成重要的配伍药对。黄芪甘温，大补肺、脾之气；白术补气健脾，助脾运化，培土生津，以资气血生化之源。白术与黄芪相须，补脾益气之功益著。茯苓利水渗湿、健脾，与黄芪相伍，共收益气健脾与运化水湿并行之功，标本兼治。当归辛温行散，补血活血止痛，配伍黄芪，益气养血活血，使补之气有所依附，血行而不瘀滞。这些核心药物主要针对IMN脾肾亏虚、水湿、血瘀的基本病机，补气健脾以扶正，利湿、活血化瘀以祛邪。

聚类分析得到4首新处方，并以方测证，得出4种适用证型。新处方1“芡实-金樱子-车前子-党参-丹参-白术-甘草”为水陆二仙丹与四君子汤加减，具有补肾健脾、收敛固涩之功，适用于IMN脾肾两虚证。网络药理学研究发现，水陆二仙丹的活性成分具有抗氧化和减轻局部炎症反应等药理作用，在MN的损伤机制中发挥着重要作用[33]，四君子汤具有免疫调节及抗氧化作用[34]。新处方2“白花蛇舌草-猪苓-薏苡仁-苍术”为四妙散加减，具有清热解毒、化湿利水之功，适用于IMN湿热内蕴证。现代研究发现苍术具有抗炎、抗氧化等作用，其成分苍术酮具有利尿作用[35]；实验研究显示薏苡仁多糖能够提高机体体液免疫功能[36]。新处方3“山萸肉-熟地黄-山药-茯苓-泽泻-牡丹皮-生地黄”为六味地黄汤加味，具有滋阴补肾、填精益髓之功，适用于IMN肝肾阴虚证，其成分具有抗氧化和自由基清除能力，可干预促炎因子表达[37]，防治肾纤维化，保护肾脏[38]。新处方4“红花-桃仁-赤芍-川芎-当归-水蛭-地龙-黄芪”为补阳还五汤加减，具有益气活血、化瘀通络之功，适用于IMN气虚血瘀证。实验研究发现，补阳还五汤可通过抑制Wnt/β-catenin信号通路改善上皮细胞-间充质转化，减轻肾间质纤维化[39]。以上新处方辨证加减可用于IMN治疗。

综上，本研究通过数据挖掘分析IMN证治规律，IMN病机为本虚标实，本虚多为脾肾亏虚，标实多为水湿、湿热、血瘀，证型多为脾肾两虚，方剂多为自拟方，以补肾健脾、清热利湿、活血化瘀治法为主，药物以补虚药、利水渗湿药、清热药、活血化瘀药为主，常用药对为黄芪-白术，聚类分析得出具有补肾健脾、清热利湿、滋阴补肾、益气通络功效的4首新处方，可为中医药治疗IMN提供一定的参考依据。