益肾散结化瘀法治疗IgA肾病的机制探讨

安咪 田耘

[摘要] IgA肾病（IgAN）是免疫介导的原发性肾小球疾病，目前发病率较高，无统一的治疗方案。通过探讨IgAN的中医理论依据，并与肾脏微观病理变化相结合，明确IgAN的基本病机为肾气不足、肾络瘀阻，以益肾散结化瘀立法。研究IgAN的西医发病机制及益肾散结化瘀法的现代实验室研究，发现该法可缓解IgAN的临床症状，防治肾脏病理变化，延缓病情进展。肯定中医治疗本病的疗效，为临床治疗提供参考。

[关键词] IgA肾病;肾虚;瘀血;水湿;益肾散结化瘀法

[中图分类号] R277.5          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2020）10（b）-0131-04

[Abstract] IgA nephropathy （IgAN） is an immune-mediated primary glomerular disease with a high incidence and no unified treatment plan. By discussing the theoretical basis of IgAN in traditional Chinese medicine and combining it with the microscopic pathological changes of the kidneys， it is clarified that the basic pathogenesis of IgAN is qi-deficiency and stasis of the collaterals in kidney and that the treatment of IgAN is kidney-reinforcing mass-disintegrating and removing blood stasis. With the studies of the pathogenesis of Western medicine of IgAN and the modern laboratory researches of kidney-reinforcing mass-disintegrating and removing blood stasis， it is found that this method can relieve the clinical symptoms of IgAN， prevent and cure the pathological changes of the kidney to delay the progression of the disease， which approves the efficacy of traditional Chinese medicine in the treatment of this disease and provides a reference for clinical treatment.

[Key words] IgA nephropathy; Kidney deficiency; Blood stasis; Dampness; Kidney-reinforcing mass-disintegrating and removing blood stasis

IgA腎病（IgAN）是临床多发的原发性肾小球疾病，其主要表现形式是肾小球系膜区以IgA或IgA为主的免疫复合物沉积。在亚太区域IgAN是进入尿毒症期最首要的原发性肾小球疾病，在中国的检出率约为40.0%～47.2%[1-2]，其中超过30%的患者10年可进展至终末期肾病[3]。肾小球硬化、肾间质纤维化、高血压、大量蛋白尿、肾功能减退是影响IgAN进展的主要因素[4]。且IgAN患者中有程度不同的血管病变，占IgAN患者的70%[5]，与IgAN预后密切相关[6-7]。陕西省中医医院（以下简称“我院”）肾病科将肾脏病理在显微镜下的病变和中医望诊相结合，总结出肾脏病理变化是肾局部的微型“癥积”。探究归纳出IgAN的病机为肾气不足、肾络瘀阻，以益肾散结化瘀立法，并依法制出院内药剂益肾散结化瘀复方（又名“肾复康Ⅱ号胶囊”，专利号：ZL201110334097.6）被用于一系列诊疗过程和实验研究，临床疗效明确，且副作用及用药禁忌较少，实验研究数据确切。

1 益肾散结化瘀法治疗IgAN理论依据

IgAN，中医证属“肾风”“血尿”“水肿”等范畴。究其病机，本虚标实是病机核心，本虚以肺脾肾亏虚，标实以瘀血、水湿多见[8-10]。病之初起，正虚为要，因虚致实，病久不愈，由实转虚，迁延难愈。

1.1 脾肾亏虚为致病之本

《素问·刺法论》曰：“正气存内，邪不可干。”IgAN常发于禀赋不足之人，素体肺脾肾亏虚是本病易感因素[11]。脾运失司，水谷精微化生乏源，肾精不足，五脏失于濡养、温煦，五脏愈虚;卫气化生无源，肺气虚无力宣发，卫气无以固表，腠理疏松，感邪而发。脾失转运，水液枢转不利;肺行水失职，津液散布异常;肾中精气无以蒸腾气化，水液代谢失控;遂成浮肿。湿停日久，化热化浊，热浊蕴结，气滞血瘀，肾络瘀阻，失于封藏，气化开阖失常，精微大量丢失，而见蛋白尿。脾气亏虚，失于统摄，则见出血;病久入络，脉络瘀痹，血行不顺，血不循经溢出脉外随小便而出，则为血尿。红细胞、蛋白等精微物质均从肾而泄，肾失藏精，无力推动脏腑气化，血尿、蛋白尿的持续存在导致脾肾愈虚。IgAN的中医证型临床多中心研究，也证实脾肾亏虚为IgAN常见证型[8]。因而脾肾亏虚为IgAN的病机中心。

中医治疗要求“法随证立，方从法出”，基于IgAN的病机，当以补益脾肾为主要治疗大法。益肾散结化瘀复方，全方以黄芪、山药补气健脾，山萸肉补肾益精、收敛固涩，杜仲、菟丝子益肾固精，共为君药;金樱子补肾涩精，仙灵脾补肾温阳以助君药益肾之功;诸药合用健脾益气，补肾固精，有效改善IgAN血尿、蛋白尿、肾功能，缓解乏力、自汗或盗汗等证候[12]。

1.2 瘀血、水湿为致病之标

《金匮要略》指出血行不畅则出现水肿;《素问》曰：“太阴司天，湿淫所胜，……胕肿……。”《诸病源候论》曰：“风邪入于少阴则尿血。”素体亏虚，肺卫不固，感邪而发;病久肺失宣发肃降，脾虚运化无力，肾虚关门不利，水液代谢失衡，水液停聚，液停日久，郁而化热化浊，气机受阻，则见瘀血。湿浊蕴结，气血运行不畅，肾络痹阻，蒸腾气化失司，精微大量丢失，故见临床诸证。是故瘀血、水湿为致病之标。

我院肾病科经过大量的肾组织病理诊断结合临床病症发现，在显微镜下的肾小球硬化、球囊黏连及间质纤维化、肾小球纤维性新月体、肾内小动脉病变等具有固定不移、长期不愈的特点，与中医“瘀血”致病类似，随着疾病的慢性进展肾间质纤维化程度增加，小动脉管壁玻璃样变、肾小球硬化加重，临床症状多变多样，与中医的“聚湿成痰”“怪病多痰”致病特征相像[13]。“血不利则为水”“积水不散，留而为饮”“积饮不散，亦能变痰”，痰瘀互结，停滞肾府，加快病情进展速度。基于病机，遵《素问·汤液醪醴论篇》记载的“去菀陈莝”，治以散结化瘀，益肾散结化瘀复方中僵蚕散结化痰，赤芍、姜黄祛瘀活血止痛，以散机体凝滞留结之血，为臣药。王不留行散瘀活血通络、利尿通淋，鳖甲软坚散积消癥，共扶君臣益肾散结化瘀之功为佐助药。诸药相配，以臻益肾散结化瘀。改善IgAN患者血尿，舌质淡暗或瘀紫，脉沉细而涩等表现。

1.3 益肾散结化瘀法临床应用

益肾散结化瘀是基于IgAN中医病机提出的治法，在临床治疗中注意3个要点：①辨病辨证相结合。对于IgAN症状不明显患者，应准确掌握IgAN发生发展的病机，以益肾散结化瘀法论治;若有明显兼症表现，在该治疗法则基础上，观其脉证，知犯何逆，随证加减。②分期论证。IgAN患者早期肾功能无明显异常，可见于慢性肾脏病（CKD）1期，以脾肾亏虚为主要病机，治以健脾益肾。而对于肾功能异常，可见于CKD2～5期，久病导致肺、脾、肾三脏虚极，浊毒内生，兼血瘀、湿浊等，治以益肾健脾，佐以祛浊散结化瘀。③IgAN以本虚为内在基础，标实为IgAN进展因素，因此治疗以扶正为主，适时驱邪，以健脾益肾，散结化瘀贯穿治疗始终。

1.4 虚、瘀的现代研究基础

目前对IgAN基础研究逐渐深入，与IgAN本虚标实的中医病机联系愈加密切。其致病核心是IgA1在肾小球系膜区的沉积。IgA1分子存在异常糖基化，表现为半乳糖和/或睡液酸缺失，使N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）的暴露增加，半乳糖缺乏的IgA1由GalNAc组成[14-16];同时IgAl糖基化异常使肝脏清除血清中IgAl的效率降低，致IgA1分子更易自身聚积或被IgG或IgA识别，形成免疫复合物沉积于肾小球系膜区[14]，触发肾小球局部的炎症反应，并引起系膜细胞的增殖活化，释放大量炎症因子、细胞因子和趋化因子，介导足细胞及肾小管间质损伤[17]。多种因子的释放及免疫复合物的异常沉积均体现出脾肾虚弱而失去统摄、封藏之功。多个研究发现IgAN进展与遗传性或家族性病因相关。在全基因组关联的研究中仅证实了，在中国，汉族人的1q23.1的Fc受体样3（FCRL3）基因rs11264799位点与IgAN存在关联性，Zhong等[18]在此基础得出FCRL3基因多态性与IgAN的发生发展有关，且rs11264794-A等位基因对IgAN有保护作用，与中医“先天禀赋”相关。也可提示“正虚”乃IgAN发病之本。

IgAN是免疫介导的炎性疾病，在各种致病因素持续性作用下，正常肾组织的细胞外基质（ECM）稳态平衡遭受破坏。ECM过渡沉积、小管上皮细胞向间充质细胞的转分化（EMT）、成纤维细胞活化聚集及叶周血管增生等共同作用，使上皮细胞凋亡、小管萎缩，而致瘢痕组织形成及纤维化发生[19]。免疫复合物沉积刺激机体肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RASS）激活醛固酮分泌增多，激活胞外信号调节激酶（ERK）/氧化还原敏感性核因子（NF-κB）通路，使肾组织内各种炎症介质释放[20]，血管内皮生长因子（VEGF）、增殖细胞核抗原（PCNA）、基质金属蛋白酶-9（MMP-9）表达增强[21-22]，促使肾内小动脉内皮细胞、平滑肌细胞增殖及细胞外基质增多，肾内小动脉管壁增厚或形成玻璃样变[23]。肾内小动脉病变加重可致肾小球缺血，肾间质纤维化及肾小管功能损伤，且血管病变程度与肾脏病理指标相关[24-25]。從微观病理角度来看，肾小球、肾小管、肾间质及肾内小血管的病变多与中医血瘀证类似[13]，也体现了“久病入络致瘀”的微观病机。

2 益肾散结化瘀法治疗肾病实验研究

2.1 防治肾内小动脉病变

肾内小动脉病变是免疫复合物沉积刺激机体RASS系统激活，醛固酮升高，激活ERK/NF-κB信号通路，使VEGF、PCNA、MMP-9表达增强，致肾内小血管发生病变。文献研究表明[17]氯沙坦钾、黄葵胶囊治疗IgAN，能降低尿蛋白、减少血肌酐、提高缓解率、延缓病情发展。本课题实验结果提示肾复康Ⅱ号胶囊组大鼠肾内VEGF、MMP-9、PCNA、ERK1/2、NF-κB表达均低于模型组，与氯沙坦钾组、黄葵胶囊组表达无明显差异，说明肾复康Ⅱ号胶囊可抑制VEGF、MMP-9、PCNA、ERK1/2、NF-κB的表达。肾内小动脉包括弓状动脉、小叶间动脉和入球小动脉，病变表现为血管壁增厚、玻璃样变、管腔狭窄等。从肾内小动脉厚度的测量情况来看，模型组的内膜、血管壁最厚，药物治疗组（肾复康Ⅱ号组、氯沙坦钾组、黄葵胶囊组）两两比较均无明显差别（P > 0.05），且优于模型组（P < 0.05），提示肾复康Ⅱ号胶囊可以防治IgAN的肾内小动脉病变。

2.2 抗纤维化

肾间质纤维化是IgAN多见的病理特征，纤维化程度与临床指标及病理分型有一定的关联[26]。研究发现转化生长因子β1（TGF-β1）可刺激成纤维细胞使ECM成分合成增多，降低多种ECM降解酶活性，促进肾小管上皮细胞向肌成纤维细胞转化[27-28]。同时纤溶酶原激活物抑制剂1（PAI-1）可抑制ECM降解，导致或加快组织的硬化或纤维化，因此PAI-1也是重要的促纤维化因子[29-30]。另一方面间充质干细胞（MSCs）分泌的细胞因子中，肝细胞生长因子（HGF）、骨形态发生蛋白质-7（BMP-7）被证实在调控MSCs旁分泌功能中，抑制肾间质纤维化起重要作用，但MSCs治疗过程中旁分泌能力不足[31]。研究发现，益肾散结化瘀复方抑制TGF-β1、PAI-1表达，促进HGF、BMP-7表达，上调MSCs分泌的HGF的表达，延缓肾间质纤维化的进展[31-34]。

2.3 延缓肾小球硬化

肾小球硬化是由于凝血与纤溶平衡被打乱而造成，其中肾组织型纤溶酶原激活物（tPA）、尿激酶型纤溶酶原激活物（uPA）和PAI-1的表达占重要性。纤溶酶原激活物（PA）的活性受PAI-1调节，PAI-1表达增强肾组织中tPA、uPA的表达减少，使肾小球硬化[35]。实验证实，肾血安（肾复康Ⅱ号胶囊剂型的改变）使IgAN肾组织中tPA、uPA表达明显增加，PAI-1显著减少，延缓肾小球硬化的发生[36]。

3 结语

IgAN的病情是动态的变化过程，从发病因素、病程及证候特点考虑，分为急性期和慢性期[37]。不同时期虚、瘀、浊、湿、外邪有偏重，施治也应有所不同。同时IgAN的进展存在多种影响因素，益肾散结化瘀法对其有防治及延缓作用，但当蛋白尿、血尿、肾功能不佳时，审时度势，关注理化指标，注重临床症状及舌脉变化，辨证施治，灵活加减，不可一方而终。

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（收稿日期：2020-03-18）