基于聚类与因子分析探讨女性乳腺良性结节中医证候规律

孙文杰 ，余燚薇 ，杨艳环 ，时光 ，张玉 ，刘风华 ，夏仲元 ，李以良 ，徐彩 ，王东红 ，赵瑞华

1.中国中医科学院广安门医院，北京 100053； 2.中日友好医院，北京 100029；3.北京中医药大学东方医院，北京 100078；4.中国中医科学院眼科医院，北京 100040

乳腺良性结节是女性常见的乳房疾病，是一种乳腺正常发育和退化过程失常所致的良性乳腺疾病，其本质是由于乳腺主质和间质不同程度增生及复旧不全所致的乳腺正常结构紊乱[1]。女性乳腺良性结节的主要临床表现是乳腺疼痛、结节状态或肿块，部分患者合并乳头溢液。随着患病时间延长，乳腺良性结节有一定程度的恶化风险[2]。充分的个体化药物及心理干预，结合必要的活检及适当的手术切除是乳腺良性结节的有效治疗模式[3]。但药物治疗不能完全改变乳腺良性结节的病理学变化，也不能完全治愈乳腺良性结节。中医药治疗该病有独特优势，易被患者接受。因此，形成能够抑制乳腺良性结节增长或促使消退、改善临床症状的规范的中医辨证论治方案，对治疗本病及预防乳腺癌的发生具有一定临床价值和意义。目前临床乳腺结节中医证候流派众多，各家学术思想不同，尤其在临床辨证和用药方面存在差异，尚未形成统一的乳腺结节辨证标准，缺乏女性乳腺良性结节大样本临床调查数据。本研究旨在对女性乳腺良性结节患者进行中医症状调查，分析中医证候分布规律，为预防及治疗本病提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究为多中心横断面研究。收集2021年1月－2022年3月于中国中医科学院广安门医院、中日友好医院、北京中医药大学东方医院、中国中医科学院眼科医院门诊乳腺良性结节患者419例。根据多因素分析的一般规则[4-5]，纳入样本数量符合要求。患者均为女性，年龄15～67岁，平均年龄（37.88±7.96）岁。本研究经中国中医科学院广安门医院伦理委员会批准（2021-006-KY）。

1.2 病例筛选标准

1.2.1 西医诊断标准

临床表现：乳腺肿块，单个或多个，生长缓慢。B超声像图：乳腺结节形态规则，呈椭圆或圆形，边界清晰，有包膜，内部低回声，分布均匀，可见粗颗粒样或团状强回声，结节后方回声增强（或有侧方声影出现）[3，6]。彩色多普勒超声无血流信号或为低速低阻性血流（RI<0.7）[7]，血管形态规则。乳腺超声BI-RADS分级为3级及以下；或BI-RADS分级为4a级，经钼靶检查或穿刺活检确诊为良性结节者[8]。

1.2.2 纳入标准

①符合上述西医诊断标准者；②自愿配合填写完整问卷者。

1.2.3 排除标准

①倾向乳腺恶性肿瘤者；②合并严重的精神疾病者。

1.2.4 中医辨证标准

参照《中医病证诊断疗效标准》[9]、《中医外科临床诊疗指南》[10]、《中医外科常见病诊疗指南》[11]、《乳腺增生病诊断、辨证及疗效评价标准》[12]等证候资料，结合专家咨询拟定中医证候诊断标准。

肝郁气滞证：乳房胀痛，经前明显；肿块触痛明显；乳房疼痛和/或肿块与月经、情绪变化有关；烦躁易怒，喜叹息；胸闷，两胁胀满；心烦口苦；失眠多梦；月经失调，或有痛经；舌质淡红，苔薄白或薄黄，脉弦。

痰瘀互结证：乳房刺痛；肿块质韧；疼痛和/或肿块与月经、情绪不甚相关；月经延后，行经不畅或伴有血块；形体肥胖，或食少纳呆、食后腹胀，失眠；舌黯红或有瘀斑、瘀点，或舌下脉络粗胀、青紫或舌苔腻，脉涩、弦或滑。

冲任失调证：乳房疼痛，或疼痛轻微或无疼痛；腰膝酸冷或酸软而痛，或形寒肢冷，或五心烦热，倦怠乏力，耳鸣眼花；月经先后失调，量少色淡或行经天数短暂或淋漓不尽，或闭经；舌质淡红，或舌红少津，舌苔薄白，脉沉细。

1.3 数据采集

依据女性乳腺良性结节的西医诊断标准和中医辨证标准及临床流行病学调查要求，设计《女性乳腺良性结节中医证候临床调查表》，主要内容包括乳房情况、月经情况、常见中医症状、舌脉等58项中医症状条目。同时在临床进行20例小样本预调查，删除痰多、恶心欲吐等相关性较小的症状条目，将含义相似或属于同一证候不同程度的症状归为一类，如腰酸、痛引腰骶合并为腰酸腰痛等，最终完善调查表后进行调查。对纳入患者，由研究人员根据病历资料详细记录中医四诊信息，填写调查表，舌脉需经1～2名副高级职称以上中医医师认定。

1.4 统计学方法

使用Epidata建立数据库，采用SPSS26.0软件进行计算和分析。症状的有、无分别用1、0表示，进行频数分析、聚类分析及因子分析。聚类分析采用系统聚类和K-means聚类法进行分析。因子分析中，运用KMO检验和Bartlett球形检验进行因子分析的适用性检验。采用主成分分析法提取公因子，Kaiser标准化的最大方差法进行因子旋转。

1.5 证候要素提取

以朱文锋教授建立的证素辨证体系[13]为证候要素提取准则，规范的共性证素中包括病位证素20项、病性证素33项。

2 结果

2.1 频数分布

对419例乳腺良性结节患者的四诊资料进行频数统计分析，结果表明，频率≥10%的症状和舌脉共54种。

2.1.1 乳房情况

在乳房情况中，乳房胀痛出现的频率最高，占半数以上。此外，乳房疼痛与情绪有关、乳房经前痛以及乳房触痛所占近半。见表1。

表1 女性乳腺良性结节患者乳房情况症状分布（频率≥10%）

2.1.2 月经情况

419例乳腺良性结节患者月经情况常见症状为经行夹血块、痛经、月经量少或多、经质质稠、经色紫黯或淡红、经期延长，其中最常见的为经行夹血块。见表2。

表2 女性乳腺良性结节患者月经情况症状分布（频率≥10%）

2.1.3 中医症状

中医症状频数频率分析显示，排名前10位的症状依次为急躁易怒、形体偏瘦、神疲乏力、心烦、腰酸腰痛、形寒肢冷、喜叹息、多梦、失眠、性情抑郁。见表3。

表3 女性乳腺良性结节患者中医症状分布（频率≥10%）

2.1.4 舌脉

419例患者常见舌象有7种，按照频次高低排序依次为舌淡红、苔白厚、苔薄白、舌有齿痕、舌黯红、舌胖、舌淡黯；涉及脉象3种，为脉弦滑、脉弦细及脉沉弦。见表4。

表4 女性乳腺良性结节患者舌脉分布（频率≥10%）

2.2 聚类分析

2.2.1 核心条目筛选

由于上述419例乳腺良性结节患者的乳房情况、月经情况、中医症状及舌脉等条目数量较多，为满足研究需要，避免相关性不大的变量影响分析结果，有必要对数据进行适当调整。结合专家意见和临床实际，排除频率<25%的条目。同时，因淡红舌和薄白苔为常象，故剔除舌淡红、苔薄白条目，共计得到27个核心条目。

2.2.2 系统聚类

采用系统分析法对27个核心条目进行聚类分析，聚类方法采用组间联接法，变量的距离测量采用平方欧氏距离，得出聚类树状图（见图1）。依据不同类目间的距离，结合专家意见和临床经验分析，以10为划分节点，将上述四诊条目聚为5类（见表5）。综上所得，共涉及证候要素9项，其中病性证素为气滞、阳虚、痰、气虚、血瘀，病位证素为肝、肾、脾、胞宫。

图1 女性乳腺良性结节患者核心四诊信息条目系统聚类树状图

表5 女性乳腺良性结节患者核心四诊信息条目系统聚类及证素分析

2.2.3 K-means聚类

运用K-means聚类法分析，拟定聚类数设为2～7，分别进行尝试和结果分析，确定聚类个数。结果表明，当聚类数为3时进行单因素方差分析，P值均小于0.05，说明聚类效果较好，因此聚为3类时基本可反映中医证候特征。结果经专家讨论，根据前文中医证候诊断标准得出第一类证候为冲任失调证，第二类为痰瘀互结证，第三类为肝郁气滞证。其中占比最大者为肝郁气滞证，其次为冲任失调证，最小者为痰瘀互结证。见表6。

表6 女性乳腺良性结节患者核心四诊信息条目K-means聚类分布

2.3 因子分析

2.3.1 KMO检验和Bartlett球形检验

进行核心条目筛选，故共计得到27个变量。KMO是用于检查变量间的相关性和偏相关性的指标，通常要求KMO值>0.3，其值越接近1，表明因子分析的效果越好。Bartlett球形检验是以变量的相关系数矩阵为出发点，该值较大，即原始变量之间存在相关性，表明适合进行因子分析。将上述2种方法进行因子分析的适用性检验，对27个变量患者数据进行检验分析，得到KMO值为0.966，Bartlett球形检验近似卡方值为31 375.712，P=0.000。表明样本变量适合进行因子分析。

2.3.2 因子提取

以主成分累计贡献率>70%和特征值>1为条件进行主成分分析提取公因子。同时对数据做各成分特征值的碎石图，以主成分数为横坐标，特征值为纵坐标，见图2。结合碎石图曲线趋缓前的数据，可以清晰地表明因子的重要程度。故本研究共提取3个公因子，主成分累计方差贡献率为92.355%，见表7。

表7 女性乳腺良性结节患者核心四诊信息条目主成分特征值和累计方差贡献率

图2 女性乳腺良性结节患者核心四诊信息条目各因子特征值碎石图

2.3.3 因子旋转

使用Kaiser标准化的最大方差法进行因子旋转，旋转在6次后迭代收敛。以各公因子载荷系数>0.8为遴选阈值来提取公因子最相关的变量。若同一变量在2个公因子中同时出现，说明该变量不能作为该公因子的代表，可剔除。最终得出18个变量3个公因子。根据病性证素和病位证素进行划分，分别为气滞、阳虚、痰、气虚、血瘀和肝、肾、脾、胞宫。见表8。

表8 女性乳腺良性结节患者核心四诊信息条目各公因子的变量构成及证素分析

3 讨论

辨证论治是中医认识和治疗疾病的基本原则，是对疾病的一种特殊研究方法。因此，中医证候标准化是现代中医的基础，中医“证”及证候规范化的研究是中医研究的方向和热点，在中医现代化研究中具有举足轻重的地位[8]。由于辨证论治主观性较大，导致乳腺良性结节证候分型混乱，缺乏统一客观的量化标准。而且多数患者临床表现为兼夹复合证型，单一证型较少见，其中医证候规范化研究有一定难度。中医证候指标繁多复杂，将数理统计引入证的研究科学可行[14]。聚类分析法和因子分析法是目前中医药领域研究疾病证候的常用方法，为中医药标准化的研究提供了更直观、科学的思路与方法。

既往研究发现，乳腺良性结节为本虚标实证，本虚以肝郁脾虚、肝肾亏虚、冲任失调为主，涉及要素为阴虚、气虚、血虚和阳虚[15]，标实以气滞、痰凝、血瘀为主。辨证分型主要为肝郁痰凝、冲任失调2个证型[16]，或肝郁气滞、痰瘀互结和冲任失调3类[17]。主要病位涉及肝、肾、脾、胃、肺、心等，以肝、肾、脾为主。本研究基于聚类和因子分析探讨女性乳腺良性结节的基本证候分布规律，结果显示，证候要素中病位证素为肝、肾、脾、胞宫，病性证素为气滞、痰、血瘀、气虚、阳虚。主要证候类型为肝郁气滞证、冲任失调证和痰瘀互结证。其中，肝郁气滞证是乳腺结节最常见的证候类型，结果与文献和教材基本一致[16，18]。

乳头属肝，乳房属胃亦属肾。肝经循胁肋，有一分支过乳头。肾之经脉起于涌泉，《赤水玄珠》有“由内廉而上，在太阴经之后行入乳内，傍近膻中”，肾经与乳房直接或间接相连。《外证医案汇编》有“乳症，皆云肝脾郁结”，可见肝、脾、肾与乳房疾病有关。此外，本研究发现本病与胞宫也存在一定关系，《妇科玉尺》有“妇女之疾，关系最钜者则莫如乳”，《妇人规》亦言“妇人乳汁乃冲任气血所化，上则为乳，下则为经”。乳房和胞宫皆受冲任之气血调节，通过冲任二脉相联。乳房在冲任血海直接影响下，生理上表现为经前充盈、经后疏泄的特点，病理上表现为胞宫和乳房的疾病，临床可见乳腺结节合并子宫肌瘤或子宫内膜异位症等妇科内分泌疾病[19]。其次，乳房疾病的发生多与情志因素有关[20]。《傅青主女科》云：“肝属木，舒则通畅，郁则不扬。”乳房疾病多因忧思郁怒伤肝，肝脾受损，气滞痰凝，或肝肾不足，冲任失调，气血运行失常，导致全身气血津液运行和输布异常，出现瘀血、痰湿等病理产物，故证候类型可表现为肝郁气滞证、痰瘀互结证及冲任失调证，肝郁气滞证为主要证候类型。另外，本病主要病机为本虚标实，虚实病机往往相互兼夹或转化。若患者体质素弱，禀赋不足，瘀血、痰湿等病理产物胶着日久可损及人体气血和元阳，或兼夹气虚、阳虚等虚性病机的表现。

本研究基于聚类和因子分析等多元统计分析方法，运用横断面调查对女性乳腺良性结节的中医证候分布规律进行初步探讨，以冀为乳腺良性结节中医证候标准化工作提供一定参考。但本研究病例来源于单一地域医院的调查数据，且样本量相对偏小，存在一定局限性，今后需进一步扩大样本量，进行多地域多中心研究，以提高临床研究证据的强度。