利水渗湿颗粒治疗膝骨关节炎合并滑膜炎临床研究

白天宇，邱佳明，程桯

中国中医科学院望京医院，北京 100102

我国膝骨关节炎（knee osteoarthritis，KOA）的发病人群主要为中老年人群[1-2]。若不加以治疗，KOA疾病发展至晚期多并发较重的关节功能活动障碍，至终末期需要接受人工膝关节置换手术[3]。膝关节滑膜积液为KOA早期主要的临床表现，滑膜积液中的炎症因子会不断侵蚀软骨细胞，造成滑膜与软骨互损恶性循环，是导致其病情进展的关键病理因素[4-5]。故早期药物干预，消除滑膜积液可能是延缓滑膜与软骨互损机制的重要手段[6]。近年来，肌骨超声已广泛应用于KOA滑膜积液的临床诊断中，可客观反映积液程度[7]。目前西医治疗KOA保守用药主要选择非甾体类抗炎药，疗效较明显，但存在局限性及不良反应，不宜长期应用。《膝骨关节炎中医诊疗指南（2020年版）》[8]明确提出，中药可通过不同方式缓解关节疼痛，延缓KOA病情进展，推荐临床使用。自拟利水渗湿颗粒由《金匮要略》防己黄芪汤合《伤寒论》五苓散组方加减而成，课题组前期临证应用其治疗KOA合并滑膜炎显示出一定疗效。本研究应用利水渗湿颗粒治疗KOA合并滑膜炎，观察其消肿疗效及对炎症因子的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2019年10月－2020年10月中国中医科学院望京医院关节二科KOA患者60例，按照随机数字表法生成随机序列，并制作不能透光的密闭信封进行分配并隐藏，将入组病例分为对照组和试验组各30例。本研究经中国中医科学院望京医院医学伦理委员会批准（WJEC-KT-2018-004-P002）。

1.2 西医诊断及分级标准

西医诊断标准依据《骨关节炎诊疗指南（2018年版）》[9]：①近1个月内反复的膝关节疼痛；②X线片（站立位或负重位）示关节间隙变窄、软骨下骨硬化和/或囊性变、关节边缘骨赘形成；③年龄≥50岁；④晨僵时间≤30 min；⑤活动时有骨摩擦音（感）。满足①及②～⑤的任意2项即可明确诊断。

影像学Kellgren/Lawrence分级标准[10]。0级：无改变（正常）；Ⅰ级：轻微骨赘；Ⅱ级：明显骨赘，但未累及关节间隙；Ⅲ级：关节间隙中度狭窄；Ⅳ级：关节间隙明显变窄，软骨下骨硬化。

超声下膝关节滑膜Walther分级标准[11]。Ⅰ级：滑膜厚度≤2 mm（无增厚）；Ⅱ级：2 mm<滑膜厚度≤5 mm（轻度增厚）；Ⅲ级：5 mm<滑膜厚度≤9 mm（中度增厚）；Ⅳ级：滑膜厚度>9 mm（重度增厚）。

1.3 中医辨证标准

依据《成人膝关节滑膜炎诊断与临床疗效评价专家共识》[12]制定中医辨证标准。主症：关节酸楚疼痛，肿胀，活动受限；次症：腹胀纳呆，肠鸣，泄泻，久则面黄肌瘦，四肢无力；舌脉：舌质淡，苔白腻或白滑，脉沉缓或沉弱。

1.4 纳入标准

①符合上述西医诊断标准及中医辨证标准；②Kellgren/Lawrence分级为Ⅰ～Ⅲ级；③彩色多普勒超声检查关节腔积液Walther分级为Ⅰ、Ⅱ级；④入组前检查心电图，肝、肾功能，血、尿常规等正常；⑤近14 d未应用非甾体类抗炎药及相关药效作用类药物，且未接受和KOA有关的药物干预；⑥知情同意，能积极配合治疗。

1.5 排除标准

①合并机体代谢水平异常及风湿相关类疾病，如痛风性关节炎；②合并关节感染类疾病；③合并以关节内滑膜为主要病变部位的疾病，如结核性滑膜炎；④血清类风湿因子>30 IU/mL，或红细胞沉降率>20 mm/h，或C-反应蛋白>10 mg/L；⑤伴有难以控制的心、脑、肝、肾等内科系统疾病及精神类疾病；⑥依从性差，无法按时进行检查及药物治疗。

1.6 治疗方法

试验组予利水渗湿颗粒（含猪苓20 g、茯苓15 g、泽泻10 g、麸炒白术15 g、防己12 g、黄芪15 g、羌活10 g、桂枝10 g、麸炒薏苡仁30 g、川牛膝9 g、威灵仙10 g、炙甘草6 g，由本院颗粒药房统一提供），每日2次，热水冲服；洛索洛芬钠片安慰剂（本院药房自制，60 mg/片，主要成分：淀粉），每次1片，三餐后口服。对照组予洛索洛芬钠片（上海第一三共制药有限公司，60 mg/片，批号ST025LA），每次1片，三餐后口服；利水渗湿颗粒安慰剂（本院颗粒药房自制，主要成分：淀粉、焦糖、八乙酸酯等），每日2次，热水冲服。2组均连续治疗2周。治疗期间双下肢防止受到外界因素伤害，膝关节保暖。

1.7 观察指标

1.7.1 膝关节腔内积液量

于治疗前后肌骨超声下检测膝关节髌上囊积液深度。于髌前扫查关节腔，可显示髌上囊结构，若有积液，则为一界限清晰的无回声区域，测定该区域前后间径。屈曲关节呈90°，横向检查膝关节软骨及关节腔内积液是否存在，伸直检查关节囊内是否存在积液性质，滑囊壁是否增生肥厚和有无毛糙[13]。

1.7.2 膝关节周径

于治疗前后测量2组患者膝关节周径。膝关节伸直0°位，下肢放松状态，将皮尺分别置于髌骨上缘、髌骨下缘、髌骨中点测定，每次测量保证皮尺所围圆形与下肢轴线保持垂直，取3次平均值，以客观反映膝关节肿胀程度[12]。

1.7.3 疼痛视觉模拟评分法评分

于治疗前后采用疼痛视觉模拟评分法（VAS）[14]观察2组患者服药前后疼痛程度。取长度10 cm标尺，刻有0～10分，0分表示无痛，10分表示剧烈疼痛，患者在标尺上标记自己疼痛相应位置，根据刻度值记录疼痛评分。评分越高表明关节疼痛越严重。

1.7.4 西安大略和麦克马斯特大学骨关节炎指数量表评分

于治疗前后采用西安大略和麦克马斯特大学骨关节炎指数量表（WOMAC）[15]判定膝关节结构和功能活动，包括关节疼痛、僵硬程度和日常活动3项，共24个条目，每个条目0～4分。评分越高表示关节功能越差。

1.7.5 关节液炎症因子

于治疗前后检测2组患者炎症因子水平。患者平卧，患肢屈髋屈膝90°，以外侧膝眼为进针点，局部消毒后用5 mL注射器抽取无血关节液1 mL，3 500 r/min离心5 min，收集上清液，ELISA检测白细胞介素（IL）-1β、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平，严格按照试剂盒（北京普利莱基因技术有限公司）说明书进行操作。抽取操作在主观评分、肌骨超声检查及关节周径测量后进行。

1.7.6 安全性评价

试验期间观察2组患者不良反应发生情况。

1.8 疗效标准

参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[16]制定疗效标准。膝关节功能改善指数（%）=（治疗前WOMAC评分-治疗后WOMAC评分）÷治疗前WOMAC评分×100%。临床控制：关节疼痛及相关伴随症状完全缓解，屈伸活动功能完全没有影响，膝关节功能改善指数降低≥95%；显效：关节疼痛及相关伴随症状完全得以缓解，屈伸活动功能完全没有影响，膝关节功能改善指数降低≥70%但<95%；有效：关节疼痛及相关伴随症状基本缓解，屈伸活动功能部分受限制，膝关节功能改善指数降低≥30%但<70%；无效：关节疼痛及相关伴随症状无明显缓解，屈伸活动功能亦无明显缓解，膝关节功能改善指数降低<30%。总有效率（%）=（临床控制例数+显效例数+有效例数）÷总例数×100%。

1.9 统计学方法

采用SPSS23.0统计软件进行分析。计量资料经Shapiro-Willktest法进行正态检验，经Levene检验验证方差齐性，符合正态分布及方差齐性以±s表示，采用t检验；计数资料采用卡方检验。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组一般资料比较

试验过程中2组均无脱落病例。2组患者年龄、性别、治疗方式（患侧膝关节）比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表1。

表1 2组KOA患者一般资料比较

2.2 2组临床疗效比较

试验组总有效率为86.7%（26/30），对照组为76.7%（23/30），试验组临床疗效优于对照组（P<0.05）。见表2。

表2 2组KOA患者临床疗效比较（例）

2.3 2组治疗前后膝关节髌上囊积液深度比较

与本组治疗前比较，2组治疗后膝关节积液量均降低（P<0.05）；2组治疗后比较，试验组膝关节积液量低于对照组（t=5.120，P<0.05）。见表3。

表3 2组KOA患者治疗前后膝关节髌上囊积液深度比较（±s，mm）

表3 2组KOA患者治疗前后膝关节髌上囊积液深度比较（±s，mm）

注：与本组治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后比较，#P<0.05

组别对照组试验组例数30 30治疗前12.66±1.02 12.80±1.15治疗后8.92±1.56*6.77±1.04*#

2.4 2组治疗前后膝关节周径比较

与本组治疗前比较，试验组治疗后膝关节周径减小（P<0.05）；2组治疗后比较，试验组膝关节周径小于对照组（t=2.080，P<0.05）。见表4。

表4 2组KOA患者治疗前后膝关节周径比较（±s，cm）

表4 2组KOA患者治疗前后膝关节周径比较（±s，cm）

注：与本组治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后比较，#P<0.05

组别对照组试验组例数30 30治疗前39.78±3.83 39.96±3.70治疗后39.25±3.82 37.37±3.13*#

2.5 2组治疗前后疼痛视觉模拟评分法评分比较

与本组治疗前比较，2组治疗后VAS评分均降低（P<0.05）；2组治疗后比较，VAS评分差异无统计学意义（t=-1.980，P>0.05）。见表5。

表5 2组KOA患者治疗前后VAS评分比较（±s，分）

表5 2组KOA患者治疗前后VAS评分比较（±s，分）

注：与本组治疗前比较，*P<0.05

组别对照组试验组例数30 30治疗前5.00±0.79 4.90±1.06治疗后3.00±1.02*3.50±0.94*

2.6 2组治疗前后西安大略和麦克马斯特大学骨关节炎指数量表评分比较

与本组治疗前比较，2组治疗后WOMAC评分均降低（P<0.05）；2组治疗后比较，试验组WOMAC评分低于对照组（t=2.371，P<0.05）。见表6。

表6 2组KOA患者治疗前后WOMAC评分比较（±s，分）

表6 2组KOA患者治疗前后WOMAC评分比较（±s，分）

注：与本组治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后比较，#P<0.05

组别对照组试验组例数30 30治疗前34.40±12.29 34.50±10.83治疗后22.23±7.96*17.33±8.05*#

2.7 2组治疗前后关节液炎症因子水平比较

与本组治疗前比较，2组治疗后关节液IL-1β、TNF-α水平降低（P<0.05）；2组治疗后比较，试验组IL-1β水平高于对照组（t=-2.380，P<0.05），2组TNF-α水平比较差异无统计学意义（t=-0.562，P>0.05）。见表7。

表7 2组KOA患者治疗前后关节液IL-1β、TNF-α水平比较（±s，pg/mL）

表7 2组KOA患者治疗前后关节液IL-1β、TNF-α水平比较（±s，pg/mL）

注：与本组治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后比较，#P<0.05

组别对照组试验组例数30 30 IL-1β治疗前142.71±11.68 142.94±10.83治疗后84.20±5.58*87.70±5.80*#TNF-α治疗前73.03±8.82 72.24±8.97治疗后40.94±4.85*41.62±4.51*

2.8 2组不良反应比较

研究期间，试验组2例患者出现恶心、腹泻，对照组1例患者出现呕吐，经相应治疗后继续服药，均未见严重不良反应。

3 讨论

滑膜积液是KOA发生和进展的主要驱动因素之一[5]，滑膜与软骨互损为KOA的主要病理表现，增生肥厚的滑膜因功能紊乱分泌大量的炎症因子如IL-1β、TNF-α等进入关节液[17]，诱发膝关节内软骨细胞中基质金属蛋白酶与组织金属蛋白酶抑制剂的比例失调，进一步引起软骨基质完整性及连续性破坏和细胞功能丧失，促使软骨细胞脱落、凋亡[18]。脱落于关节腔的软骨细胞进一步触发内源性损伤相关分子模式机制，进而激活下游炎症相关信号通路，引起炎症因子大量释放入关节液，最终加重导致慢性滑膜炎症和软骨损伤的恶性循环，导致关节组织内环境破坏[19]。因此，迅速消除积液可能是延缓滑膜与关节软骨互损机制的重要手段[20]。口服非甾体类抗炎药具有较强的镇痛抗炎作用，但长时间应用可能引起不良反应。有文献报道，长期应用非甾体类抗炎药所致肝损伤占药物性肝损伤的7.6%[21]；所致消化道溃疡的发生率为25%，2%～4%发生出血甚至穿孔[22]；心血管相关疾病发生率虽然较低，但其风险却可能危及生命[23]。非甾体类抗炎药仅能暂时性减轻疼痛症状，对滑膜积液无明显减轻作用，无法延缓滑膜与软骨互损机制进程。

KOA合并滑膜炎属中医学“痹证”“着痹”范畴。机体衰老，肝肾渐亏，脏腑精气衰弱则易外感风寒湿之邪气，致肢体脉络痹阻不通，流注关节而出现局部酸楚，重着肿胀，疼痛不适。着痹迁延日久，以气虚湿阻较为多见，故治疗应以益气祛湿法为主。利水渗湿颗粒由经典名方防己黄芪汤合五苓散加减组成。方中黄芪伍白术增强补气扶正之效，气行则湿祛；猪苓、茯苓、泽泻三药联合运用可增全方利水消肿之功；防己、羌活、威灵仙联用亦可祛风利水、除湿消肿；麸炒薏苡仁既渗湿利水又健脾，以防止渗泻耗伤正气；久病必有瘀，少伍川牛膝活血调经、利水通淋，瘀水俱去；少量桂枝扶助阳气，推动水行；少佐炙甘草调和诸药，共同发挥补脾益气、渗湿利水消肿之功。本研究结果显示，试验组总有效率优于对照组，膝关节周径及积液量均低于对照组，VAS评分与对照组相当，说明利水渗湿颗粒可消除滑膜积液，缓解关节肿胀；试验组治疗后WOMAC评分低于对照组，因肿消痛止，关节功能自然得以恢复，说明该方亦可促进关节功能活动的改善和恢复。

本研究结果表明，试验组治疗后关节液TNF-α水平与对照组相当，IL-1β水平高于对照组，说明利水渗湿颗粒与洛索洛芬钠片抗炎疗效近似，这可能与该方单药成分具有的抗炎作用有关。药理学研究表明，防己提取物汉防己甲素可显著降低关节液TNF-α、IL-6、IL-8等炎症因子含量，治疗类风湿关节炎[24]；茯苓多糖可降低TNF-α、IL-8等分泌，对滑膜炎症可能具有一定抑制效果[25]；白术内酯可显著抑制核因子-κB活性，降低其表达及IL-6等炎症因子分泌和释放[26]；牛膝醇为川牛膝提取物，可使MAPK/ERK通路相关蛋白表达下降，减少软骨细胞凋亡与破坏[27]。利水渗湿颗粒具体的药理作用机制需进一步探索。

综上所述，利水渗湿颗粒可减轻膝关节肿胀，消除滑膜积液，减轻关节疼痛情况，改善关节活动，降低关节液炎症因子IL-1β、TNF-α水平。但本研究样本量有限，观测时间较短，药效机制尚待进一步探索，需后期逐渐开展多中心、大样本试验以检验论证。