基于真实世界研究类风湿关节炎患者的中医证候与临床特点

李琇莹 ，金晔华 ，姜婷 ，范晓蕾 ，沈杰 ，钱奕 ，章渊源 ，古英 ，胡春蓉 ，苏晓 ，薛鸾 ，方勇飞 ，苏励 ，高明利 ，薛愉 0，彭江云 ，魏强华 ，刘红霞 ，黄清春 ，汪荣盛 ，朱琦 ，何东仪

1.上海中医药大学附属光华医院，上海 200052； 2.上海市中医药研究院中西医结合关节炎研究所，上海 200052； 3.绵阳市中医院，四川 绵阳 621000； 4.重庆市第九人民医院，重庆 400700；5.上海中医药大学附属市中医医院，上海 200071； 6.上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院，上海 200437；7.陆军军医大学第一附属医院，重庆 400038； 8.上海中医药大学附属龙华医院，上海 200032；9.辽宁中医药大学第一附属医院，辽宁 沈阳 110000； 10.复旦大学附属华山医院，上海 200040；11.云南省中医院，云南 昆明 650021； 12.上海交通大学附属第一人民医院，上海 200080；13.上海中医药大学药物临床研究中心，上海 201203； 14.广东省中医院，广东 广州 510120

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是以多发性关节炎为特征，累及外周关节的慢性、系统性、炎症性自身免疫性疾病，病理表现以滑膜炎、血管翳生成、关节软骨及骨组织破坏为主，临床表现多见关节肿胀压痛，伴晨僵，甚者关节畸形[1-3]。真实世界研究的核心思想是从整体出发，还原真实医疗数据，这与中医药基于整体观念诊治各类疾病趋同[4]。RA属中医学“痹证”范畴，为风、寒、湿三气杂至合于人体致病。关于RA中医证型分布的Meta分析显示，以风湿痹阻证、肝肾不足证、寒湿痹阻证、湿热痹阻证、瘀血痹阻证居多[5]，但目前证候分布情况存在地域及年限差异，样本量普遍较小，可能存在偏倚[6]。本研究在广泛查阅文献与专家临床经验的基础上制定RA中医四诊信息收集评分表，对全国10家医院2 650例RA患者进行前瞻性横断面调查，旨在为中医药诊治RA提供依据。

1 资料与方法

1.1 病例来源

收集2015年9月－2020年1月上海中医药大学附属光华医院、上海中医药大学附属市中医医院、上海中医药大学附属龙华医院、复旦大学附属华山医院、上海交通大学附属第一人民医院、重庆市第九人民医院、陆军军医大学第一附属医院、辽宁中医药大学附属医院、云南省中医院、绵阳市中医院10家医院门诊及病房RA患者，根据纳入标准及排除标准筛选患者2 650例。本研究经上海市长宁区光华中西医结合医院医学伦理委员会审批（2014-K-04）。

1.2 西医诊断标准

RA诊断符合1987年美国风湿病学会（ACR）分类标准[7]或2010年ACR/欧洲风湿病联盟（EULAR RA）分类标准[8]。

1.3 中医辨证标准

参考《中医内科病证诊断疗效标准》[9]、《证候类中药新药临床研究技术指导原则》[10]制定湿热痹阻证、寒湿阻络证、气血亏虚证、肝肾亏虚证、痰瘀互结证辨证标准。通过中医四诊信息收集评分表对RA患者进行辨证，符合1条主症计2分，符合1条次症计1分，符合舌象计2分，符合脉象计1分，总分≥4分辨证成立。由风湿科医生或研究生与患者面对面访问填写，辨证由主治及以上级别医师根据评分表信息完成。

1.4 纳入标准

①符合上述西医诊断标准及中医辨证标准；②年龄>18岁；③签署知情同意书。

1.5 排除标准

①合并心血管、肺部等严重疾病及近1周严重感染疾病者；②孕妇及哺乳期女性。

1.6 观察指标

通过问卷方式采集RA病例信息。①流行病学特征：性别、年龄、吸烟史、家族史；②临床特征：病程、晨僵时间、红细胞沉降率（ESR）、类风湿因子（RF）、抗环瓜氨酸肽抗体（抗CCP抗体）；③疾病活动评价[11]：采用ESR进行28个关节的疾病活动度（DAS28-ESR）评分，并将患者疾病活动度分为缓解期（DAS28-ESR评分<2.6分）、低疾病活动度（2.6分≤DAS28-ESR评分≤3.2分）、中疾病活动度（3.2分5.1分），DAS28-ESR评分≤3.2分为达标，DAS28-ESR评分>3.2分为未达标；④中医证候[9-10]：四诊信息、中医证候单项指标、中医证候总分。结果录入“RA临床队列及预后研究”中国RA直报项目，由上海中医药大学药物临床研究中心采用SAS9.3软件进行初步分析。

1.7 统计学方法

采用SPSS25.0统计软件对数据进行分析。计量资料符合正态分布以xˉ±s表示，采用单因素方差分析或t检验；不符合正态分布以M（Q1，Q3）表示，采用Kruskal-WallisH检验或Wilcoxon秩和检验。计数资料以构成比或百分比表示，采用卡方检验。检验水准α=0.05，P<0.05表示差异有统计学意义；多组间比较总体差异显著时，将检验水准α调整为0.005，P<0.005表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 中医证型分布

2 650 例RA患者证候分型为肝肾阴虚证（1 280例，48.3%）、湿热痹阻证（589例，22.2%）、寒湿阻络证（432例，16.3%）、痰瘀互结证（241例，9.1%）、气血亏虚证（108例，4.1%）。

2.2 一般资料

患者平均发病年龄（51.33±14.20）岁，多数患者发病年龄<45岁，痰瘀互结证平均发病年龄最低，与除气血亏虚证外各证型比较差异有统计学意义（P<0.005）；<45岁发病患者中以痰瘀互结证居多，与湿热痹阻证比较差异有统计学意义（P<0.005）。患者男女比例1∶4.4，其中湿热痹阻证女性占比最少，与痰瘀互结证比较差异有统计学意义（P<0.005）。患者中位身高161（158，165）cm，中位体质量56.00（52.00，61.00）kg，中位体质量指数（BMI）21.64（20.20，23.44）kg/m2，痰瘀互结证患者身高较低，与肝肾阴虚证和湿热痹阻证比较差异有统计学意义（P<0.005），不同证型RA患者体质量及BMI差异无统计学意义（P>0.05）。一般资料情况见表1。进一步分析发现，男女BMI比较差异有统计学意义（P<0.05）；超重或肥胖患者共337例，男女比例1∶2.7，见表2。

表1 RA患者一般资料不同证型比较

表2 RA患者BMI不同性别比较

2.3 发病特点

患者有风湿病相关家族史135例（5.1%），其中湿热痹阻证与肝肾阴虚证比较差异有统计学意义（P<0.005）。有吸烟史52例（2.0%），不同证型比较差异无统计学意义（P>0.05）。各证型患者均多发于春季（885例），较少发于秋季（405例），不同证型患者发病各季节比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表3。

表3 RA患者发病特点不同证型比较［例（%）］

2.4 临床特征

患者中位病程72（28，145）月，其中湿热痹阻证患者病程最短，与肝肾阴虚证及痰瘀互结证比较差异有统计学意义（P<0.005）；患者中位晨僵时间30（2，60）min，寒湿阻络证患者晨僵时间最长，与肝肾阴虚证及湿热痹阻证比较差异有统计学意义（P<0.005）；痰瘀互结证及气血亏虚证晨僵时间较短，与肝肾阴虚证、湿热痹阻证、寒湿阻络证比较差异有统计学意义（P<0.005）。2 650例RA患者RF有效数据811例，其中RF阳性患者680例（83.8%），气血亏虚证患者RF阳性率最高；抗CCP抗体有效数据699例，抗CCP抗体阳性患者574例（82.1%），湿热痹阻证患者抗CCP抗体阳性率最高。各证型RF和抗CCP抗体阳性率比较差异无统计学意义（P>0.05）。患者中位ESR为28.0（15.0，48.0）mm/h，其中湿热痹阻证患者ESR最高，与肝肾阴虚证及痰瘀互结证比较差异有统计学意义（P<0.005）。见表4。

表4 RA患者临床特征不同证型比较

2.5 疾病活动度评价

患者中位DAS28-ESR评分为4.10（3.17，5.08）分，缓解期379例（14.3%），低疾病活动度306例（11.5%），中疾病活动度1 318例（49.7%），高疾病活动度647例（24.4%）。入组RA患者DAS28-ESR评分达标685例（25.8%），痰瘀互结证患者达标率最高（99例，41.1%），与除气血亏虚证外各证型比较差异有统计学意义（P<0.005）；DAS28-ESR评分未达标1 965例（74.2%），湿热痹阻证患者未达标率最高（483例，82.0%），与除寒湿阻络证外各证型比较差异有统计学意义（P<0.005）。见表5。

表5 RA患者疾病活动度不同证型比较

3 讨论

焦树德教授[12]认为，尪痹的病因病机复杂，以“虚为本，实为标”，辨证分型对RA的中医治疗起重要作用。本研究2 650例RA患者证型为肝肾阴虚证（48.3%）、湿热痹阻证（22.2%）、寒湿阻络证（16.3%）、痰瘀互结证（9.1%）、气血亏虚证（4.1%），患者平均年龄超过50岁，该年龄段素体正气较亏，且病久易伤及肝肾，致肝阴不足、肝血不充，导致气机郁结、血脉不荣，肾中精气阴阳俱损则筋骨失养，故多见肝肾阴虚证。

RA可发生在任何年龄，多发于50岁左右[13]。本研究显示，患者平均发病年龄（51.33±14.20）岁，以女性多见，男女比例1∶4.4，该结果与国内外研究相符[14-16]。有研究认为，雌激素在免疫应答中对细胞炎症因子产生影响，绝经后女性雌激素水平下降，低浓度雌激素可诱导炎性细胞因子肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6等分泌，产生广泛炎性反应，促使RA发生发展[17-18]。

本研究结果提示，不同证型RA患者的体质量及BMI比较差异无统计学意义（P>0.05），进一步分析显示，不同性别RA患者BMI差异有统计学意义（P<0.05），其中超重或肥胖的患者占12.7%，男女比例1∶2.7（女性245例，72.7%；男性92例，27.3%），提示女性超重/肥胖可能与RA有相关性。目前，已有研究证实超重/肥胖能够对RA患者症状及结局产生重大影响，且存在性别差异[19-20]。丹麦一项前瞻性队列研究发现，超重/肥胖的女性RA患病风险比正常人群增加50%，其体脂率、腰围或BMI与发病风险呈正相关，而在男性RA患者中未见关联[21]。

RA发病与遗传、环境因素等相关[22]。本研究对不同证型RA患者发病特点进行分析，发现2.0%的患者有吸烟史，各证型比较差异无统计学意义（P>0.05）；5.1%患者有家族史，其中肝肾阴虚证患者有家族史占比最高（81例，6.3%），与湿热痹阻证（18例，3.1%）比较差异有统计学意义（P=0.003）。这可能由于中医体质类型与基因多态性之间存在密切相关性，且个体中医体质类型差异性能够决定疾病易感性与疾病的证候分型[23-25]。RA属多态性基因易感性疾病，有遗传风险的基因位点以HLA、DRB1、PTPN22、ILF3、TYK2等为代表，其中与HLA-DRB1相关程度最高[26-30]。有研究显示，RA患者体质差异与HLA-DRB1多态性对RA的发病有一定影响，阳虚质、气郁质为RA患者发病易感体质[31]，这可能是不同证型RA患者有家族史率差异的原因。RA发病还有一定季节性，本研究结果显示，不同证型RA患者较多发病于春季，中医认为春季以风主气，风为百病之长，易夹杂其他邪气侵袭人体。风邪为其病理因素之一，《素问·五脏生成篇》有“卧出而风吹之，血凝于肤者为痹”，这可能是尪痹多发于春季的原因。另外，本研究发现，不同证型RA患者均较少发病于秋季，可能由于秋季主燥，气候清爽，疾病活动度相对较低。以上结果与国内多项研究结果[32-33]一致，但不同证型间发病季节差异无统计学意义（P>0.05）。

本研究结果提示，寒湿阻络证患者晨僵时间[30（10，60）min]在5种证型中最长，与肝肾阴虚证[20（0，32）min]及湿热痹阻证[30（0，60）min]比较差异有统计学意义（P<0.005）；痰瘀互结证[10（0，45）min]及气血亏虚证[5（0，30）min]晨僵时间较短，与肝肾阴虚证、湿热痹阻证、寒湿阻络证比较差异有统计学意义（P<0.005）。中医学认为，关节冷痛僵直的表现是由于寒性收引，气血阻滞于筋脉所致，而痰瘀气虚所致“不通则痛，不荣则痛”，更易表现为关节局部隐隐作痛，因而晨僵时间较其他证型更短。入组患者中湿热痹阻证病程[60（22，123）月]在各证型中最短，与肝肾阴虚证[78（32，156）月]及痰瘀互结证[78（33，151）月]比较差异有统计学意义（P<0.005），湿、热之邪均为实邪，往往来势急凶，湿热燔淫日久易耗伤脏腑阴津，正如《景岳全书》所言：“阳邪之至，害必归阴，五脏之伤，穷必及肾。”因而，以湿热痹阻证病程较短，肝肾阴虚证病程较长，另痰瘀互结易使疾病迁延难愈，久病必虚，故痰瘀互结证亦以病程较长多见。本研究结果提示，RF阳性患者680例（83.8%），气血亏虚证患者RF阳性率最高（32例，88.9%）；抗CCP抗体阳性患者574例（82.1%），湿热痹阻证患者抗CCP抗体阳性率最高（118例，83.1%），上述各证型比较差异无统计学意义（P>0.05）。

本研究结果提示，湿热痹阻证患者ESR为31.0（17.0，53.0）mm/h，在各证型中最高（P<0.005），与肝肾阴虚证[27.0（14.0，46.0）mm/h]及痰瘀互结证[24.5（16.0，44.0）mm/h]比较差异有统计学意义（P<0.005）；湿热痹阻证患者DAS28-ESR评分[4.34（3.47，5.22）]在5种证型中最高，且与除寒湿阻络证外各证型比较差异有统计学意义（P<0.005）；痰瘀互结证患者DAS28-ESR评分[3.55（2.55，4.78）]最低，与除气血亏虚证外各证型比较差异有统计学意义（P<0.005），该结果与国内多项研究[34-35]一致。这是由于湿热蕴结，气血留滞筋脉，此时患者往往有关节局部肿胀发热甚至疼痛的表现，提示疾病处于活动期，体内持续炎症状态，ESR作为反映炎症水平的指标而升高；而肝肾阴虚证或痰瘀互结证患者关节局部以虚证表现为主，疾病处于稳定期，炎症状态较低，因而ESR水平较低。同时，由于DAS28-ESR评分与RA疾病活动性呈正相关[34-35]，因而湿热痹阻证患者DAS28-ESR评分较高，痰瘀互结证患者DAS28-ESR评分较低。另外，本研究进一步分析发现，RA患者处于缓解期379例（14.3%）、低疾病活动度306例（11.5%）、中疾病活动度1 318例（49.7%）、高疾病活动度647例（24.4%），DAS28-ESR评分达标患者共685例（25.8%），说明多数RA患者处于疾病活动期，病情尚未得到有效控制。该现象多由诊断延误、患者依从性差等情况引起[36]。目前仍有相当比例的风湿科医生未能严格贯彻达标治疗，这是导致多数RA患者炎症状态改善不明显及疾病活动未能良好控制的原因之一[37]。

综上所述，目前国内RA多数患者处于中高疾病活动度，各种证型RA患者具有不同临床特点，在临床上早期诊断、辨病和辨证相结合及达标治疗具有重要意义。