引起周围溃疡性角膜炎的系统性疾病及眼局部治疗

孙凯宁 刘馨甜 张弘

作者单位：哈尔滨医科大学附属第一医院眼科，哈尔滨 150001

周围溃疡性角膜炎（Peripheral ulcerative keratitis，PUK）又称边缘性角膜溃疡，Foster等[1]将其定义为由周边向中央进展的、伴上皮缺损及炎细胞基质浸润的角膜炎。最近研究指出眼前节光学相干断层扫描仪可在早期发现PUK的亚临床改变，并及时对其诊断和治疗提供非侵入性的影像学指导[2]。PUK常表现为高度活动性的周围角膜炎症，可致严重眼部症状甚至失明。引起PUK的具体病理生理机制推测与循环免疫复合物沉积在角膜缘血管末端激活补体导致局部的血管炎有关[3]。PUK患者虽常最先就诊于眼科，但多数眼科工作者对其病因却缺乏系统性的认知，因此导致患者误诊及延误治疗。本文将针对导致PUK发生的常见全身病因及其诊断和局部治疗方式进行归纳总结。

1 PUK的发病特点

研究表明，约83%的PUK病例为单眼受累[4]。其常见的诱因包括有：眼部手术、碱烧伤及中毒等。其中，既往有眼部白内障手术、硅油注入术及翼状胬肉切除术等手术史的患者PUK发生的位置与手术切口常为同一象限[4]。PUK的临床表现为眼部刺激症状（例如：眼红、眼痛、流泪、畏光）及因散光或角膜混浊而出现的视力下降。疾病后期可伴有严重的角膜瘢痕、角膜穿孔及眼内炎。PUK可由眼部局部因素导致（如Mooren溃疡），也可为全身系统性疾病的一种眼部表现[3,5]。

2 PUK与系统性疾病

2.1 自身免疫性疾病

2.1.1 类风湿关节炎（Rheumatoid arthritis，RA）与PUK最常伴发的系统性疾病为RA，且PUK多发生于疾病侵袭性强、处于疾病进展期、类风湿因子（Rheumatoid factor，RF）阳性或抗环瓜氨酸肽（Cyclic citrullinate peptide，CCP）抗体阳性的患者[6]。英国眼科监测组织的一项流行病学研究结果显示，女性RA患者因PUK致角膜穿孔的发生率是男性的2.86倍[7]。

Singh等[7]提示出现PUK的RA患者即使RF阴性，其抗CCP抗体也可表现出强阳性。因此对于高度怀疑RA并发PUK的病例应同时检测RF及抗CCP抗体，以提高患者早期诊断率并及时进行干预治疗。

RA治疗目前主要通过使用抗风湿药及生物制剂对患者进行治疗[8]。肿瘤坏死因子α抑制剂（Tumor necrosis factor inhibitor，TNFi）如英夫利昔单抗、阿达木单抗等现已被证实，在治疗继发PUK的RA患者时具有良好疗效[9]。近几年，Janus酪氨酸激酶抑制剂如巴瑞替尼（Baricitinib）对于RA并发难治性PUK病例的临床疗效也已被证明[5]。因此针对已发生PUK的RA患者，可综合RA严重程度及对传统合成改善病情的抗风湿药物的反应程度等因素后，规范化应用相应生物制剂。

2.1.2 ANCA相关性血管炎（ANCA-associated vasculitis，AAV）AAV是最常见的原发性系统性血管炎，以产生丝氨酸蛋白酶3 或髓过氧化物酶等自身抗体为特征，主要累及多个器官的小血管。2017年发布的欧洲抗风湿病联盟联合美国风湿病学会临时分类标准为血管炎提供更有力的分类及诊断标准，分类包括肉芽肿性多血管炎（Granulomatosis with polyangiitis，GPA）、显微镜下多血管炎和嗜酸性肉芽肿性多血管炎[10]。眼部表现常作为GPA患者唯一临床症状出现，最常表现为眼前节及眼眶受累[11]。由于AAV的眼部表现常不具有特异性，部分患者会因此延误眼部治疗，从而导致眼部症状预后普遍较差[12]。

ANCA发生时炎细胞和循环抗体，可通过角膜缘血管到达巩膜及角膜，诱发睫状前动脉的闭塞性坏死性血管炎，导致PUK的发生并逐步向角膜中央进展[13]。

AAV的治疗主要包括诱导缓解和维持缓解治疗。糖皮质激素联合环磷酰胺是治疗AAV诱导缓解的传统标准方案，甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、来氟米特常用于维持缓解治疗阶段[14]。糖皮质激素与环磷酰胺或B细胞抑制剂利妥昔单抗（Rituximab，RTX）联合应用是目前难治及重症患者诱导缓解的标准治疗方法[15]。而RTX在治疗发生PUK且联合其他药物无效时的GPA患者中，常作为延缓PUK患者GPA病程的首选药物[16]。但眼科医师亦需警惕其眼部不良反应如进行性外层视网膜坏死[17]。在选择用药时应将ANCA分类、病理类型及药物不良反应结合考虑，从而更精准地使用药物提高患者生存质量。

2.1.3 其他 与PUK相关的自身免疫性疾病还包括复发性多软骨炎、系统性红斑狼疮、结节性多动脉炎、Behcet综合征等[2]。

2.2 结节病

结节病作为一种多系统的肉芽肿性疾病，常以眼部受累为首发表现。20%～30%的结节病患者可表现为葡萄膜炎[18]。患者眼部症状隐匿、病程慢性而持久，部分患者可出现结膜、泪腺和眼眶区受累。Córdoba等[19]记录了PUK与结节病之间的联系。在既往3例患者例报道中，患者均为中老年女性，眼部刺激症状重，且其中一例患者的眼部症状先于其他全身症状出现。

眼结节病确诊的重要证据是通过组织活检对非结缔组织肉芽肿进行病理学鉴定。在不同的活检方法中，进行结膜活检难易度较低是且其阳性诊断率约为30%～67%[18]。Papasavvas等[20]认为在结节病中，血清血管紧张素转换酶相较血清溶菌酶的敏感性和特异性更高。同时该实验也发现眼结节病患者EB病毒、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒和水痘－带状疱疹病毒的多克隆活化比例显著增加，其敏感性和特异性为70%及90.4%。因此，血清溶菌酶检测及人类共生疱疹病毒的多克隆活化检测未来可作为并发PUK的眼结节病患者的特异性实验室检测指标应用于临床诊断。

皮质类固醇是结节病的一线治疗方法，而对类固醇产生不良反应者采用依赖于硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、环孢素和羟基氯喹等的二线疗法。TNFi收效相对较低，但近年来发现Th17分化的诱导因子IL-23和IL-1β是结节病治疗干预的新有效靶点[21]。

2.3 肝炎

既往学者们认为肝炎患者PUK的发生常与其相关的冷球蛋白血症及血管炎有强烈的联系，PUK也可为2 型冷球蛋白血症的主要表现[22]。推测其PUK的发病机制可能为冷球蛋白形成后沉积在角膜缘血管壁上激活补体，引起淋巴细胞性微血管炎和（或）坏死性动脉炎等改变最终导致角膜炎症[22]。肝炎病毒相关性PUK患者的病程可有季节性发作的特点，通常以冬季为主。同时此类患者冷球蛋白试验常表现为阳性。因而对于怀疑为肝炎引起的PUK患者，需进行肝炎病毒血清学、病毒基因检测及冷球蛋白试验的筛查。肝炎病毒相关的冷球蛋白血症患者合并PUK时应采取以干扰素和利巴韦林为基础的抗病毒治疗联合全身使用类固醇及环磷酰胺等的免疫抑制剂治疗[23]。

2.4 梅毒、获得性免疫缺陷综合征（Acquired Immune Deficiency Syndrome，AIDS）

眼部梅毒常出现于二期、三期梅毒阶段及他们的潜伏期，急性梅毒性后极部鳞样脉络膜视网膜炎为其特征性表现。在中国等东亚国家眼部梅毒多见于人类免疫缺陷病毒（Human immunodeficiency virus，HIV）阴性患者（2.9%），而在西方发达国家眼部梅毒多见于HIV阳性患者（22%～65%）[24]。AIDS导致眼部PUK可能因HIV所致的小血管病变，促使免疫复合物沉积于角膜缘血管处，从而导致病理改变。另一种可能是HIV病毒与自身抗原进行分子拟态，致使自身免疫现象的发生[25]。40%～60%的HIV和梅毒螺旋体双重感染患者伴随眼部症状[26]。Nair等[27]对患者房水梅毒螺旋体血凝试验（Treponema pallidum hemagglutination test，TPHA）滴度进行评估，发现房水TPHA与梅毒血清学值和临床表现之间存在正相关性，因此推断房水TPHA检测的特异性较高。在治疗方面，双重感染者可选择驱梅治疗方案联合高效抗逆转录病毒治疗（Highly active anti-retroviral therapy，HAART）治疗。

2.5 持久隆起性红斑（Erythema elevatum diutinum，EED）

持久隆起性红斑的临床特征为肢体伸侧对称分布的紫色丘疹和结节，EED患者伴发PUK常发生于亚裔人群，且常表现为眼部与皮肤症状同时存在[28]。司鹤南等[28]学者认为EED形成过程中的免疫反应可作用于眼部血管，引起角膜缘血管炎症，从而导致PUK的发生。治疗方面，氨苯砜被认为是EED发生PUK的首选初始治疗，也可选用糖皮质激素、雷公藤多苷、氯喹等[29]。

3 眼局部治疗

排除局部感染所导致的PUK后，于疾病初期使用角膜绷带镜和不含防腐剂的滴眼液润滑眼表可改善PUK患者的不适症状，有助于稀释眼表炎性物质[9]。国际对糖皮质激素的应用方案尚未统一，Clavel等[30]认为局部糖皮质激素治疗是PUK的一线治疗方法。而另一部分[3]学者则认为在治疗后期阶段局部使用皮质类固醇激素，可对胶原蛋白形成产生抑制作用，增加角膜穿孔的风险，此时应迅速减少其剂量。

当PUK晚期有穿孔风险或已合并角膜穿孔时，需进行紧急手术以预防或封闭穿孔挽救眼球。目前手术方式主要包括：结膜瓣遮盖术、羊膜移植以及角膜移植术。结膜瓣遮盖术可通过移植结膜的血管和淋巴管，将细胞组分和生长因子等营养物质运送至受损角膜表面，提高局部抗感染能力及起到机械性保护PUK创面的作用[31]，但它可能导致病变区角膜新生血管形成、纤维化和异常上皮细胞增殖。羊膜移植可促进角膜上皮再生，抑制角膜纤维化、炎症和新生血管生成，现已广泛应用于PUK的眼表重建[32]。在角膜供体匮乏的地区，Sharma等[33]对Tenon植片移植的研究因其植片纤维结构更为坚固、经济且易获取的特点，选择对直径小于5 mm的角膜穿孔患者进行移植。

圆形移植物常因直径过大或偏心性，导致出现术中健康组织切除过多、术后高度散光及高角膜植片排斥风险等不足。Parmar等[34]提出的“刺印”技术可使供体与受体的病变组织之间避免直接接触并减少笔渍沉积。该技术是在受体角巩膜放置无菌透明薄塑料片，用针刺拓印病变形状，剪切获得与病变角膜植床相同形状的植片。与传统环钻制备的新月形植片相比，“刺印”技术可提高植床及植片制备的精确性。

PUK的局部治疗初期以药物治疗为主，当药物治疗效果不佳、有穿孔风险或已合并角膜穿孔时，则应及时联合手术治疗。针对PUK角膜病灶的不同形态，更多个性化的手术方式可以进行选择。

4 小结

PUK常出现于多种不同类型的系统性疾病当中，其引起PUK的机制、诊断及治疗方法均有所不同。进行早期全身系统性疾病的筛查，可帮助我们更好地认识PUK的发病原因。根据不同发病原因及机制导致的PUK，选择更加个性化的治疗方式，能有效帮助提高患者预后及降低PUK的复发率，同时也能提高患者生活质量。对不同类型PUK治疗方式的探讨，帮助我们对相关治疗药物及手术方式的新靶点新方式有了更深刻的认知。

利益冲突申明本研究无任何利益冲突

作者贡献声明孙凯宁：收集文献、撰写论文，根据编辑部的修改意进行修改。刘馨甜：参与选题、文献的分析解释。张弘：参与选题，修改论文中关键性结果、结论，根据编辑部的修改意见进行核修