偏头痛相关性睡眠障碍研究进展

张婷婷综述, 张红菊,2审校

偏头痛(Migraine)是临床常见的慢性神经血管性头痛,成年人群患病率约12%～15%,主要表现为偏侧发作性的搏动样头痛,容易伴随恶心、呕吐、畏光等症状,严重影响患者生活质量[1]。目前,偏头痛的确切发病机制尚无定论。但有研究表明,中枢神经系统中的间脑与脑干区域与偏头痛的发病机制和睡眠-觉醒周期调节紧密相关[2],推测偏头痛与睡眠障碍之间直接或间接相关。睡眠障碍(sleep disorders)在人群中普遍存在,包括失眠、日间睡眠增多、睡眠呼吸暂停等。近期相关研究发现,30%～50%的偏头痛患者睡眠质量降低;睡眠障碍引起偏头痛发作;预防性偏头痛治疗改善睡眠障碍;而且高效睡眠能够恢复偏头痛发作[3]。为此,越来越多的研究关注于偏头痛与睡眠障碍之间潜在的致病机制。我们以“Migraine”或“headache”与“sleep”作为关键词在PubMed、Embase和Web of Science数据库中进行英文文献检索,以“偏头痛”与“睡眠障碍”作为关键词在万方、中国生物医学文献数据库(CBM)数据库中进行中文文献检索,起始检索年限不限,截至检索年限为2021年10月1日。本文通过对偏头痛患者存在的睡眠障碍症状进行回顾分析,旨在阐明偏头痛与睡眠障碍之间的关系,进而提高对偏头痛发病的病理生理机制的认识。

1 睡眠-觉醒的生理调节

人类的睡眠周期是最明显的生物节律行为。下丘脑视交叉上核(suprachiasmatic nucleus,SCN)对生物节律的调节起主导作用,通过感受透过视网膜传入的随昼夜节律变化的光线强度,调控松果体中褪黑素的分泌,维持白昼-黑夜周期节律的变化[4]。睡眠在维持机体稳态和大脑信息处理等方面起到至关重要的作用,可分为非快速眼球运动(non-rapid eye movement,NREM)期和快速眼球运动(rapid eye movement,REM)期[5],主要受下丘脑视前区腹外侧部(ventrolateral preoptic area,VLPO)、视前正中核(median preoptic nucleus,MnPO)等脑区调节[6]。大脑觉醒状态依靠脑干网状结构上行激动系统(ascending reticular activating system)的维持,主要受脑桥蓝斑去甲肾上腺素能、脑干中缝背核5-羟色胺能、中脑黑质多巴胺能、前脑基底部胆碱能等系统调控[6]。睡眠-觉醒周期调节是高度复杂的神经调控过程,依赖于机体睡眠与觉醒调节系统的相互作用、相互制约。脑桥胆碱能神经元一方面激活“REM睡眠启动(REM-on)神经元”,通过调节脊髓中γ-氨基丁酸(Gamma-aminobutyric acid,GABA)神经递质,释放作用于脊髓前角的运动抑制信号,引起四肢肌肉松弛,进入REM期睡眠;另一方面抑制促觉醒神经核团,降低大脑皮质活跃度,进入睡眠阶段[7]。相关功能神经元损害或通路破坏可引起REM期睡眠行为障碍(rapid eye movement sleep disorder,RBD)、发作性睡病、夜间睡瘫、早醒等睡眠障碍。

2 偏头痛与睡眠障碍的关系

近年来越来越多的研究发现不同睡眠障碍类型在偏头痛中的发病率、发病机制、临床表型等方面存在明显差异[8]。我们根据国际睡眠障碍分类第3版(ICSD-3)[9]制定的睡眠障碍诊断标准对偏头痛患者中存在的睡眠障碍情况进行归纳。

2.1 失眠症(insomnia) 失眠症是最常见的睡眠障碍疾病,主要表现为入睡困难或睡眠维持困难[5]。越来越多的流行病学研究表明偏头痛与失眠之间存在关联。失眠是偏头痛患者常见症状,与偏头痛症状加重相关,也是转化为慢性偏头痛(chronic migraine,CM)的危险因素[10]。Song等[11]调查偏头痛人群中失眠症患病率的结果显示,偏头痛患者中失眠症的患病率明显高于对照组。Kim等[12]进行的横断面研究发现,在失眠症患者中偏头痛的患者率明显高于对照组。值得注意的是,Lateef等[13]等调查发现,不同亚型头痛人群中失眠症的患病率之间无明显差异,提示失眠症对于偏头痛可能没有特异性。Chu等[14]进行的双向孟德尔随机研究发现,具有遗传倾向的失眠症患者发生偏头痛的风险明显增加。Odegard等[15]通过11年的纵向研究发现,与正常对照组相比,失眠人群患偏头痛的危险度更高(RR=1.4,95% CI=1.2～1.7);偏头痛患者发展为失眠症的风险增加(OR=1.7,95% CI=1.6～1.9)[16]。这些研究说明偏头痛和失眠症之间具有双向关联性。为了确定失眠症对偏头痛患者症状的影响,Spierings等[17]对偏头痛伴失眠症患者进行的随机双盲安慰剂对照试验发现,积极治疗失眠症状未能改善偏头痛患者的发作频率和症状严重程度,仅仅改善患者睡眠时长和夜间觉醒。然而,Simtherman等[18]使用贝叶斯统计的方法分析表明,失眠的认知行为治疗(cognitive-behavioral treatment of insomnia,CBTi)能够减少慢性偏头痛患者的发作频率,肯定了CBTi作为慢性偏头痛的非侵入性辅助治疗的有效性。偏头痛和失眠之间联系的病理机制尚未完全了解。近年来,越来越多的研究关注偏头痛患者睡眠结构的变化,Budhiraja等[19]发现,偏头痛患者睡眠效率减低和慢波睡眠(slow wave sleep,SWS)时间减少,并且REM期易发生觉醒,这与老年人夜间SWS睡眠减少和唤醒频繁相一致[20],提示偏头痛患者中参与睡眠-觉醒调节的下丘脑和脑干功能障碍。另一方面,据报道,长期暴露于睡眠不足会降低对疼痛刺激的习惯性,并诱导疼痛抑制系统的改变,这可能有利于头痛的慢性化[21]。下丘脑和脑干功能障碍被假设为偏头痛和失眠的常见病理机制,该结构参与睡眠-觉醒生理学和疼痛传递和调节,它们的功能障碍活动可以解释偏头痛和失眠之间观察到的双向关系[22]。总体而言,现有证据表明偏头痛和失眠之间存在双向关系,独立于焦虑和抑郁。失眠是偏头痛发作和增加偏头痛影响、疼痛强度和慢性化的危险因素[23]。此外,偏头痛患者患失眠症的风险增加。然而,这种联系可能不是偏头痛特有的,因为失眠通常与头痛有关。临床医生应始终在头痛患者中寻找失眠主诉,特别是在偏头痛患者中,以便通过在这些患者的常规管理中实施特定的失眠治疗来管理这种共病间的关联;选择可能会落在那些也被批准用于治疗失眠的药物上,如阿米替林。考虑到失眠对偏头痛负担的潜在影响,临床医生还应该考虑实施非药物失眠治疗,包括行为睡眠矫正策略。

2.2 睡眠呼吸相关障碍(sleep-related breathing disorders) 阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(Obstructive sleep apnea hypopnea syndrome,OSAHS)是一种由于睡眠期间反复出现上呼吸道部分或完全阻塞,扰乱睡眠期间正常通气,导致打鼾、睡眠暂停、白天睡眠增多的睡眠障碍疾病[9]。Gelaye等[24]进行的荟萃分析发现,肥胖增加偏头痛的患病风险,这与肥胖增加OSAHS的患病风险相一致。偏头痛亚型在OSAHS人群中分布存在差异性,OSAHS人群中有先兆偏头痛的患病率为12.5%,无先兆偏头痛的患病率为6.8%[25]。Johnson等[26]进行的回顾性研究发现,无先兆偏头痛往往预示OSAHS的存在,并且可通过持续性气道正压通气(continuous positive airway pressure,CPAP)改善偏头痛症状。Buse等[27]通过2年的纵向研究发现,与发作性偏头痛(episodic migraine,EM)患者相比,慢性偏头痛患者发生OSAHS的风险增加。但目前尚缺乏关于OSAHS患者中偏头痛发病风险的研究,Jensen等[28]进行的病例对照研究发现,偏头痛患者和普通人群中,OSAHS的患病率未见明显差异。尽管,OSAHS可能是偏头痛的发病诱因,并且可能促进偏头痛疾病的进展[29]。然而,偏头痛与OSAHS的因果关系尚无定论,需要等多的研究探究两者之间潜在的病理生理机制。

2.3 睡眠相关运动障碍(sleep-related movement disorders) 不宁腿综合征(restless legs syndrome,RLS)是一种常见的感觉运动障碍性疾病,主要表现为夜间或休息时下肢强烈的不适和无法抗拒的活动双腿的冲动[30]。偏头痛与RLS之间的关联性已经被广泛研究。Akdag等[31]、Valente等[32]调查偏头痛患者中RLS发病率的结果提示,偏头痛患者发生RLS的风险明显增加。Yang等[33]进行的荟萃分析验证了偏头痛患者发生RLS的风险增加的结论;根据临床表型将偏头痛分为有先兆偏头痛(migraine with aura,MA)和无先兆偏头痛(migraine without aura,MO)后进行亚组分析仍发现,RLS的发病风险增加。Suzuki等[34]通过7年的前瞻性研究证实,偏头痛与RLS之间存在显著的相关性,合并RLS是偏头痛患者头痛相关残疾的重要预测因素。目前缺乏关于RLS患者偏头痛发病风险的研究,Fernandez-Matarrubia等[35]进行的病例对照研究发现,在RLS患者中,偏头痛的患病率高于对照组。这些研究说明,偏头痛与RLS具有双向触发关联。多巴胺能系统功能障碍被认为是偏头痛和RLS共同的病理生理机制[36]。具体地说,下丘脑背侧后部的A11多巴胺能神经核团(A11 dopaminergic nucleus)不仅与RLS动物模型有关,而且与向下丘脑传递伤害性疼痛的三叉神经颈部复合体神经元放电相关[37]。此外,Aldemir等[38]研究发现合并RLS的偏头痛患者黑质(Substantia Nigra,SN)体积减小,将降低偏头痛患者的铁储存,致使黑质中投射到纹状体的神经元内铁水平降低,限制酪氨酸羟化酶活性引起多巴胺功能破坏,导致偏头痛患者RLS的发病风险增加,这与Fuh等[36]研究发现,能够编码铁转运蛋白,产生铁蛋白,维持铁稳态的易感基因MEIS1(meis homeobox 1 gene)在偏头痛和RLS共病中发挥关键作用的病理机制相一致。因此,铁稳态与多巴胺能系统功能障碍可能是关于偏头痛和RLS之间相联系的合理解释。

2.4 中枢性过度嗜睡(central disorders of hypersomnolence) 发作性睡病(narcolepsy)是一种以下丘脑外侧区食欲素神经元选择性破坏为主要病理改变的慢性睡眠障碍性疾病,主要表现为日间过度嗜睡、猝倒发作、睡眠瘫痪以及入睡幻觉[39]。目前仅有限的证据表明偏头痛和发作性睡病之间存在联系。Dahmen等[40]最早调查发作性睡病患者中偏头痛的患病率结果提示,发作性睡病患者发生偏头痛的风险明显增加;发作性睡病症状出现在偏头痛症状发作前12年[41]。Suzuki等[42]进行的横断面研究发现,与对照组相比,发作性睡病患者中偏头痛的患病率显著高于紧张性头痛(tension-type headache),并且均高于对照组。Yang等[43]通过4.68年的前瞻性研究证实,偏头痛与发作性睡病之间存在显著相关性,偏头痛是儿童发作性睡病发展的独立危险因素。尚缺乏关于发作性睡病患者偏头痛发病风险的研究,Droup等[44]进行的病例对照研究发现,与对照组相比,发作性睡病患者紧张性头痛的发生率增加,但未见偏头痛的发生率增加,这与Suzuki的研究结论相矛盾。因此,发作性睡病与偏头痛的因果关系尚无定论,需要等多的研究证实两者疾病的方向性。发作性睡病患者的下丘脑食欲素神经元破坏,引起脑脊液食欲素水平降低是目前发作性睡病公认的病理基础[39]。近年来,食欲素在调节血管张力,影响颅内血管舒张,诱发偏头痛症状的作用被越来越关注[45]。既往研究表明,食欲素神经元的兴奋周期与偏头痛的发作周期相符[46]。根据上述关系,下丘脑食欲素能系统可能是偏头痛与发作性睡病共同的病理机制,从而使部分偏头痛患者易合并发作性睡病。值得注意的是,Chabi等[47]测试利用食欲素拮抗剂(Filorexant)治疗偏头痛效果的随机双盲安慰剂对照的临床试验发现,与安慰剂组相比,治疗组偏头痛患者症状未见明显改善,并且出现嗜睡的不良事件发生率显著升高。因此,需要进一步的研究来阐明食欲素能系统在偏头痛治疗等方面的可能作用。

3 总结与展望

虽然现阶段偏头痛相关性睡眠障碍被越来越关注,偏头痛与睡眠障碍在临床表现中的密切关系以及共同的解剖病理基础的证实,都明确了偏头痛与睡眠障碍之间的相关性。尽管近年来许多研究提高了我们对偏头痛相关性睡眠障碍的认识,但两者之间的关系被证实是复杂的,但仍有较多尚未解决的问题。未来的研究方向包括：(1)临床应重视治疗偏头痛患者时应考虑诊断和治疗并存的睡眠障碍,针对偏头痛患者,临床医师应该关注患者睡眠障碍病史询问,采用规范的睡眠质量问卷评估,提高我们对偏头痛和睡眠障碍相关性的认识;(2)重视对解剖学结构和神经递质的研究,不仅对明确偏头痛和睡眠障碍之间关系的潜在致病机制是至关重要的,而且对于研发偏头痛和睡眠障碍新的治疗方案将提供新的角度;(3)睡眠障碍的治疗与干预能够改善偏头痛患者的发作频率和严重程度,睡眠障碍能否成为反应偏头痛严重程度的指标在未来的研究中应该给予足够分的重视。总而言之,针对偏头痛与睡眠障碍之间的研究尚不完善,突破性的研究进展将对临床关于偏头痛和睡眠障碍的预防和治疗产生深远影响。