Jun转录因子家族与肝细胞癌的研究进展

范潇龙 侯秋霞 罗桃红 曾丽平 卢小敏

湖南医药学院，湖南怀化 418000

肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是目前世界范围内发病率与致死率均较高的恶性肿瘤。全球HCC的发病率正逐年上升，2020年最新的全球肿瘤统计结果显示，HCC全球发病率居于恶性肿瘤的第六位，其致死率位于第三，仅次于肺癌和结直肠癌[1]。在我国，原发性肝癌的发病率也不容乐观，数据显示，2020年原发性肝癌发病率居我国恶性肿瘤第5位，每年大约有3.83万人死于HCC，占世界范围内因恶性肿瘤病死人数的51%[2]。目前为止，HCC的发病机制还未完全阐明，肝炎、肝硬化、糖尿病、环境因素、内分泌因素、肥胖和遗传因素等均可导致HCC。目前，人们对HCC的分子发病机制有了更多的了解，认为HCC的发生发展是十分复杂的过程，与癌基因的异常激活有关。

转录因子（transcription factor，TF）是一群参与转录起始过程的蛋白因子，可对多种与细胞生长有关的信号变化产生反应而被激活，继而与靶基因DNA的特定部位结合，调控目的基因的转录过程。在生理和疾病状态下，它们可通过调控不同靶基因mRNA的转录和表达而发挥其生物学活性作用[3]。现有研究证实，核因子κB（nuclear factor kappa B，NF-κB）、叉头框（forkhead box，FOX）、E2F（early 2 factor，E2F）及 Jun（Jun proto-oncogene，Jun）等转录因子家族，参与调控肝癌细胞的增殖、凋亡、迁移等生物学过程。

Jun家族成员包括JunB（JunB proto-oncogene，JunB）、c-Jun（cellular Jun，c-Jun）、JunD（JunD proto-oncogene，JunD）和 v-Jun（viral Jun，v-Jun）。在人类恶性肿瘤中，研究较多的是JunB和c-Jun，而JunD和v-Jun研究较少。本文重点总结了Jun家族成员JunB、c-Jun和JunD在HCC中的作用及其相关的分子机制。

1 Jun转录因子家族

Jun转录因子家族属于激活剂蛋白-1（activating protein-1，AP-1）成员之一。AP-1是一种细胞内转录因子，通过与靶基因启动子或增强子结合，激活或抑制多种靶基因表达，参与了调控细胞对外界的多种反应，被认为是细胞外信号的主要组成，调节细胞增殖、生存、凋亡、炎症、分化、运动，且在肿瘤发展中起核心作用[4]。AP-1是由Jun家族（JunB、c-Jun、JunD 和 v-Jun）、Fos（Fos protooncogene，Fos）家族（v-Fos，c-Fos，FosB，Fra-l和Fra-2）、ATF转 录 激 活 子（activating transcription factor，ATF）家族（ATF1～ 4，ATF3/LRF1，B-ATF，JDP1和 JDP2） 和 MAF（MAF bZIP transcription factor，MAF）家族（MafA，MafB，c-Maf，MafF/G/K和Nrl）亚基组成的二聚体转录因子[4]。Jun家族与Fos、ATF及MAF家族的蛋白结构相似，均含有DNA结合结构域、碱性亮氨酸拉链（basic leucinezipper，bZIP）结构域，因而被称为bZIP蛋白，蛋白之间组成不同类型的AP-1二聚体，在不同细胞类型和细胞环境中发挥不同作用[4]。

Jun家族成员JunB、c-Jun、JunD 和v-Jun受生长因子、细胞因子、趋化因子转录诱导，发生磷酸化，形成异二聚体，参与包括细胞增殖、死亡、生存和分化等多种细胞过程。Jun家族成员具有高度同源性，但在细胞发育过程中，表达方式及生物学功能均不相同，在细胞调控方面表现出细微但重要的差异，这取决于AP-1亚基的相对丰度、AP-1二聚体的组成、细胞类型和细胞环境[5]。JunB和c-Jun属于立早基因，结构相似，但JunB不含c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinases，JNK）的磷酸化位点，其转录不受JNK调控。在某些情况下，Jun家族成员似乎具有相反的功能，例如，在永生小鼠胚胎成纤维细胞（immortalized mouse embryonic fibroblasts，MEFs）中，c-Jun促进细胞增殖，而JunD抑制细胞增殖[6]。

2 Jun转录因子家族成员与HCC

2.1 JunB

JunB基因位于19号染色体的p13.2，全长1820 bp，只有一个独立的外显子。JunB蛋白由347个氨基酸构成，可形成同源二聚体或者与Fos蛋白家族形成异源二聚体[7]。JunB是转录因子AP-1重要亚基之一，异常表达的JunB在控制细胞生长、分化和肿瘤转化中发挥重要作用[8-9]。目前对于JunB在HCC中的表达情况及其在HCC发生发展中所扮演的角色尚未完全清楚。较早的研究证实JunB在肝癌组织中低表达[10-11]，猜测JunB作为一种转录因子，可通过调控不同靶基因的转录从而参与HCC的发生与发展。研究显示，JunB在血管内皮细胞中被短暂诱导，在血管发育过程中可发挥类似血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的作用，通过诱导血管内皮细胞迁移和发芽，从而促进肿瘤的生成[8]。在HCC中，JunB过表达能显著激活血管内皮生长因子VEGF的活性，促进肝癌血管生成[12]，由此推测，其有可能成为抑制肝癌血管生成的新靶点。另外，Ma等[13]报道JunB通过上调肿瘤坏死因子配体超家族成员14（tumor necrosis factor superfamily member 14，TNFSF14）蛋白的表达，促进肝星状细胞（hepatic stellate cells，HSC）合成气体信号分子H2S，从而促进HCC的凋亡作用。此外，JunB还可作为靶基因受到上游多种细胞因子、转录因子的诱导，为开发HCC治疗新方法提供新思路：通过单细胞转录组测序的研究发现，JunB原癌基因在免疫应答和HCC的发生发展中发挥重要作用[14]；在肝癌的光动力治疗中，中性粒细胞膜包被的纳米颗粒（naive neutrophil membrane-coated PLGA nanoparticles，NM-HB NPs）可通过JunB的表达发挥抗HCC作用[15]。

2.2 c-Jun

c-Jun由334个氨基酸组成，是Jun家族中活性最强的转录激活因子，也是AP-1的重要组成，可被JunB拮抗而减弱活性。c-Jun属于核内原癌基因，在正常细胞中低表达，可在生长因子、细胞因子和辐射等的影响下表达增强，从而参与肿瘤的异常增殖[16]。Trierweiler等[17]通过动物体内实验证实，c-Jun在HBV相关肿瘤发生过程中通过促进肝细胞增殖和异型增生的进展发挥重要作用，靶向抑制c-Jun可能是预防肝炎相关肿瘤发生的有效策略。

活化的c-Jun参与AP-1蛋白的形成，进而调控多种蛋白表达入核，而形成的AP-1蛋白也能够结合c-Jun启动子位点本身形成正反馈。c-Jun作为AP-1重要的成员之一，参与丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase， MAPK）信 号通路活化，在细胞增殖、分化、凋亡等功能上起到非常重要的作用。MAPK信号通路的异常激活或抑制是细胞增殖、凋亡失调的重要原因。受到胞外信号刺激时，上游的MAPK激酶4或激酶7通过磷酸化苏氨酸（threonine，Thr）183和酪氨酸（tyrosine，Tyr）185位点，充分激活JNK，使得JNK发挥酶催化活性作用[18]。JNK激活后可以使转录因子c-Jun在丝氨酸（serine，Ser）63和Ser73位点磷酸化，从而提高转录活性。JNK信号转导通路与HCC的生长有关，肝细胞内JNK的表达下调抑制了肝癌进展[19]。另有研究发现，除了JNK以外，肝白血病因子（hepatic leukemia factor，HLF）可反式激活c-Jun，促进肿瘤起始细胞（tumor initiating cell，TIC）的产生，增强肝癌细胞的TIC样特征，推动了HCC的发生与进展[20]。c-Jun还可作为转录因子与FAM83A的启动子结合，诱导FAM83A的表达，促进HCC的迁移、侵袭及转移[21]。既然c-Jun与HCC发生发展有关，其是否与HCC抗癌药物具有相关性？研究发现HLF/c-Jun轴决定了肝癌细胞对索拉非尼治疗的反应，c-Jun蛋白在人肝癌细胞系索拉非尼耐药中起作用，调节c-Jun可能对索拉非尼耐药的某些HCC患者有用[22]。c-Jun的调节和磷酸化可能是提高索拉非尼反应性的一种新的治疗选择。

2.3 JunD

JunD是新近发现的Jun转录因子家族成员，由Hirai等[23]通过小鼠NIH 3T3细胞cDNA文库筛选鉴定得到。JunD是由347个氨基酸组成的AP-1转录因子，其根本功能是调控靶基因的转录，帮助细胞应对从环境中感知到的信号，可以作为参与氧化应激、细胞分化和增殖基因的转录抑制剂或激活剂，在细胞增殖、分化、凋亡等过程中具有关键作用[24-25]。

JunD在前列腺癌[25]、宫颈癌[26]、膀胱癌[24]等多种癌症中异常表达，但是，其在HCC中的表达情况及作用机制尚不完全清楚。JunD可转录激活TXNDC9的表达进一步介导MYC活化，与HCC进展及预后不良有关[27]。JunD还可作为中药类药物靶点，参与抑制HCC发展：盐霉素通过抑制JNK磷酸化，下调JunD和MMP9的表达，抑制肝细胞性肝癌细胞侵袭迁移[28]。推测JunD表达异常很可能在HCC的发生发展中扮演重要角色。JunD通过肿瘤相关的信号转导通路的异常激活，导致生物活性异常表达，参与了肝癌的发生与进展。

3 展望

作为AP-1家族成员之一，Jun转录因子家族在HCC肿瘤形成、转移、血管生成、肿瘤治疗等多方面发挥着重要的作用。Jun蛋白异常表达，能激活或抑制多种靶基因的表达，影响多种肿瘤相关的信号传导通路，促进HCC的发生发展，将为HCC的靶向治疗提供一个新的思路。但是，Jun家族成员在HCC的具体作用及分子机制尚不清楚，还需更多的体内外研究来阐明其完整的信号传导机制。