扩大的血管周围间隙发生机制及其与认知功能障碍的关系

赵明清 宋 林 李袁婧 杜怡峰

山东第一医科大学附属省立医院神经内科，山东 济南 250021

血管周围间隙（perivascular spaces， PVS）是大脑中小动脉、毛细血管和小静脉周围充满液体的间隙，是神经系统的正常解剖结构［1］。研究表明，PVS是促进脑脊液和组织间液的运输以及协助大脑清除代谢产物的重要通道，也参与脑内免疫反应，对维持大脑内环境稳态至关重要［2-3］。当PVS扩大时，可以在颅脑磁共振成像（magnetic resonance imaging， MRI）上被观测到，被称为扩大的血管周围间隙（enlarged perivascular spaces， EPVS）。EPVS主要发生在基底节区（basal ganglia， BG）和半卵圆中心（centrum semiovale， CSO）［4-5］。在颅脑MRI 上，EPVS 直径一般不超过3 mm，其信号强度与脑脊液相似，即在T1WI 序列为低信号，在T2WI 序列为高信号，在FLAIR 序列为低信号。EPVS 沿穿支血管走形，因扫描方向不同，EPVS在MRI上可呈现为圆形、椭圆形或线形［1］。目前普遍认为，导致EPVS 形成的机制主要与高血压性动脉病变（hypertensive arteriopathy， HA）和脑淀粉样血管病变（cerebral amyloid angiopathy， CAA）相关，基底节区扩大的血管周围间隙（BG-EPVS）的发生机制主要与HA 相关，半卵圆中心扩大的血管周围间隙（CSO-EPVS）的发生机制主要与CAA 相关［5-6］。既往研究表明，EPVS可能与认知功能障碍相关，其负荷越大，执行功能、信息处理速度和总体认知功能越差，发生血管性痴呆（vascular dementia， VaD）或阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）的风险也越高［7-8］。另外，EPVS与认知功能障碍的关系可能会因其所在部位的不同而存在差异，这可能与不同部位EPVS 发生机制不同相关。因此，本综述拟阐述不同部位EPVS的发生机制及其与认知功能障碍之间的关系。

1 EPVS发生机制

不同部位EPVS的发生可能与不同病理类型脑小血管病有关，BG的EPVS可能主要与HA有关，而CSO的EPVS可能主要与CAA有关。

1.1 BG-EPVS的发生机制

研究表明，BG-EPVS 的发生可能与HA 相关。在一项针对354 例社区老年居民的研究中，Brutto等［9］发现，与轻度颈动脉虹吸部钙化受试者相比较，重度颈动脉虹吸部钙化受试者有更严重的BGEPVS 负荷。在782 例无卒中和痴呆病史的中老年高血压患者中，Riba-Llena 等［10］发现，颈动脉-股动脉脉冲波速增加与严重的BG-EPVS 负荷相关。以上研究表明，严重颈内动脉硬化与BG-EPVS负荷显著相关。此外，在一项纳入414 例社区老年居民的队列研究中，Paradise等［11］发现，与轻度BG-EPVS负荷的受试者相比较，重度BG-EPVS负荷的受试者更有可能有更大面积的脑白质高信号以及更多数量的腔隙和微出血。研究表明，BG-EPVS与脑白质高信号、腔隙和微出血具有共同的病理机制，这些脑小血管病变可能是动脉硬化过程中遗留的不同并发症［5，12］。从病理机制上考虑，HA主要由衰老和高血压等血管危险因素导致。衰老和高血压等血管危险因素会造成血管中膜平滑肌细胞减少、纤维透明物质沉积、管腔变窄和血管壁增厚，其主要影响深部核团和深部白质的穿支小动脉［13-14］。动脉硬化病变还会通过破坏血管壁结构完整性而增加血管壁和血脑屏障通透性以及血管脉冲波。而且，较高的血管脉冲波会进一步导致血管壁损伤和重塑，从而形成恶性循环［15］。另外，动脉硬化导致的血管壁增厚和弹性蛋白丢失也会减弱血管收缩舒张功能［16］。因此，BG 区PVS 的扩大可能与动脉硬化病变导致的血管壁结构改变和血脑屏障破坏密切相关。血管壁和血脑屏障通透性增加以及血管收缩舒张功能障碍会引起脑脊液、组织间液、代谢产物和毒素漏出并沉积在PVS，进而引起PVS的扩大，最终导致EPVS的形成。

1.2 CSO-EPVS的发生机制

研究表明，CSO-EPVS 的发生与CAA 相关。在一项涉及315 例CAA 型脑出血和137 例HA 型脑出血患者的研究中，Charidimou 等［5］发现，重度CSOEPVS 负荷与CAA 型脑出血、脑叶微出血以及皮层浅表铁沉积症相关，CAA 型脑出血、脑叶微出血以及皮层浅表铁沉积症是CAA 的主要影像学标志物［17］。Perosa 等［18］在19 例CAA 的尸检病例和5 例非CAA 对照病例研究中发现，CSO-EPVS 数量与皮层的β-淀粉样蛋白（β-amyloid，Aβ）负荷及CAA 严重程度相关。另外，有研究还发现，APOEε4 是CAA 重要的风险基因，APOEε4 通过促进Aβ 异常聚积，导致CAA 的发生［19-20］；在一项包括3 564 例社区老年居民的横断面研究中，Pinheiro 等［21］发现，在调整血管危险因素后，APOEε4 携带者总EPVS 及CSO-EPVS负荷高于APOEε4非携带者，而APOEε4与BG-EPVS 负荷无显著相关。这些研究进一步表明，CSO-EPVS 的发生可能与CAA 密切相关。从病理学角度，CAA主要是由Aβ在软脑膜、大脑皮层动脉中膜和外膜逐渐积累，导致血管平滑肌细胞缺失、管壁增厚、管腔狭窄或扩张、管壁破裂、血液外渗和微动脉瘤形成，从而造成血管性病变［14，22］。CAA的病理改变会阻塞皮质动脉的上游系统，并阻断下游深层白质液体和代谢物质的引流，液体回流受阻和代谢产物沉积会导致深部白质PVS 扩张［16，18］。此外，CAA 也可能通过损害PVS 的引流功能导致tau 蛋白聚集，引起PVS 扩大，进而促使tau蛋白进一步沉积在PVS，从而形成恶性循环［23］。因此，CSO-EPVS的发生可能与CAA紧密相关，主要因Aβ 和tau 蛋白异常聚集导致深层白质液体和代谢物质的引流受阻，从而引起CSO 的PVS 扩张，最终形成EPVS。但是，CAA与EPVS发生的关系尚未明确，需要进一步的研究。

2 EPVS与认知功能障碍

EPVS 可能与分认知域受损及痴呆发生相关，并且此类关系随着EPVS 部位的不同而存在差异，这可能与不同部位EPVS发生机制的不同有关。

2.1 EPVS与分认知域受损的关系

既往认为，全脑EPVS 总负荷或BG-EPVS 负荷的增加可能与分认知功能下降相关；CSO-EPVS 负荷的增加可能与总体认知功能下降相关，而与分认知功能下降无关。在一项纳入了1 778例社区老年居民的前瞻性队列研究中，Zhu等［24］发现，信息处理速度下降与较高的BG-EPVS 负荷显著相关，而与CSO-EPVS不相关；Passiak等［8］在一项涉及327例无痴呆和卒中的社区老年居民的横断面研究中发现，在调整相关危险因素后，BG-EPVS 负荷越大，执行功能和信息处理速度评分越差。然而，Paradise等［11］在一项纳入了414例社区老年居民的队列研究中发现，经过4年的随访，CSO-EPVS负荷越大，总体认知功能下降越明显，而与分认知域功能下降无显著相关性。从相关病理机制考虑，BG-EPVS主要与深部微出血、腔隙和白质高信号紧密相关［4，25］，是大脑深穿支动脉血管在发生动脉硬化过程中出现的不同影像学表现，例如：BG-EPVS 可能反应动脉硬化导致的代谢产物排出障碍；腔隙可能反应动脉硬化导致的小穿支动脉闭塞；白质高信号可能反映动脉硬化导致的动脉壁增厚和脑血流量减少而引起的低灌注［12］；而且这些脑小血管病变可能通过破坏额叶皮层下回路（包括胆碱能白质束）和减少远距离关联纤维损害执行功能和信息处理速度［26］。另外，CAA 病理改变除引起脑叶微出血、皮层浅表铁沉积症和皮层微梗死外，还会破坏皮质下白质纤维束微结构的完整性，这些病理改变均与认知障碍有关［17，27］。因此，BG-EPVS 与执行功能和信息处理速度受损的相关可能与动脉硬化病变有关，动脉硬化可能通过参与损害对认知功能至关重要的特定皮层-皮层下回路白质微结构的完整性而导致认知功能受损。CSO-EPVS与分认知域功能受损的关系尚不明确，但其与总认知功能受损的相关，可能是由于CAA 的病理改变破坏了皮质下白质纤维束完整性而导致的认知功能障碍。

2.2 EPVS与痴呆的关系

既往认为BG-EPVS 负荷可能与VaD 和AD 相关，并主要与VaD相关，而CSO-EPVS负荷可能主要与AD相关。在一项涉及226例认知功能障碍（包括AD、遗忘型轻度认知功能障碍、VaD 和血管型轻度认知功能障碍患者）受试者的横断面研究中，Banerjee等［28］发现，CSO-EPVS负荷越严重，AD和遗忘型轻度认知功能障碍的发病风险越高，BG-EPVS负荷越严重，VaD 和血管型轻度认知功能障碍的发病风险也越高；在另一项涉及2 612 例老年人群的社区前瞻性队列研究中，经过5年的随访，Ding等［29］也发现，基线期EPVS 或BG-EPVS（直径＞ 3 mm）负荷增加与高风险的VaD 相关，与全因痴呆及AD 发病风险无关；且在一项涉及3项前瞻性研究和10项横断面研究的系统综述中，Smeijer 等［7］发现，在调整年龄、性别和脑白质高信号后，BG-EPVS 严重程度增加与VaD 风险增加相关，而CSO-EPVS 严重程度增加与AD 和全因痴呆风险的关系未达成一致。而且，在一项涉及65 例健康、39 例VaD 和47 例AD受试者的横断面研究中，Hansen等［30］发现，严重BGEPVS负荷与VaD和AD风险增加相关，并与VaD风险的相关性更强；此外，Arvanitakis 等［31］在1 143 例社区老年居民的大脑解剖研究中发现，受试者脑动脉粥样硬化程度越严重，患有AD 风险越高。考虑到BG-EPVS的发生主要由动脉硬化驱动，BG-EPVS负荷可能与AD的发病风险高度相关。以上研究提示，BG-EPVS 与VaD 及AD 的发病风险高度相关可能归因于动脉硬化病变导致VaD 和AD 的发生，而CSO-EPVS 与AD 的发病风险增高相关可能归因于CAA 病理改变导致AD 的发生。而EPVS 与痴呆的相关性不一致，可能是由于EPVS 的评估序列和分级方法不同，因此，需要使用自动化、可靠的EPVS测量定量方法进一步探讨EPVS与痴呆的关系。

综上所述，EPVS 因分布位置的不同可能有不同的发生机制，其与认知功能障碍的相关性也不同。BG-EPVS 的发生主要与HA 有关，其相关的认知功能障碍领域主要涉及执行功能与信息处理速度下降，以及与增加的VaD 和AD 风险相关。CSOEPVS 可能主要与CAA 相关，其认知结局主要涉及AD 风险的升高。BG-EPVS 和CSO-EPVS 与不同认知领域损伤和痴呆类型有关，可能是由于其相关病理改变破坏特定认知功能相关的白质纤维束完整性。关于EPVS不同部位的发生机制以及其与分认知域和痴呆的关系尚不明确，需要更多大规模基于人群的队列进一步研究。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突