羟氯喹对IgA 肾病患者血清及尿IL-6、TNF-α水平的影响研究

王超超 林永强 蔡小巧 姜益 王文文 林胜芬

IgA 肾病（IgA nephropathy，IgAN）是以肾小球系膜区IgA 免疫复合物沉积为主要特征，且伴有系膜组织增生的一类肾小球肾炎。其临床表现多样，病理机制复杂，是目前最常见的原发性肾小球肾炎[1]。约30%～40% IgAN 患者在20～30 年后会进展至终末期肾脏病[2]。因此，研究IgAN 的发病机制及治疗方法具有重要意义。尿蛋白是肾功能下降的最强危险因素之一，临床研究发现，羟氯喹作为免疫调节剂能够降低IgAN患者的尿蛋白水平[3]。肾脏免疫炎症损伤是IgAN 发病基础。本研究观察羟氯喹对IgAN 患者血清及尿炎症因子IL-6、TNF-α 水平的影响，探讨羟氯喹治疗IgAN的可能作用机制，现报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 选取2017 年1 月至2020 年12 月温州市中西医结合医院收治的IgAN 患者32 例。纳入标准：(1)年龄18～75 岁；（2）肾脏活检病理检查确诊IgAN。病理诊断参照IgAN 牛津分型评分标准[4]。①系膜细胞积分：M0≤0.5，M1＞0.5；②毛细血管内细胞增多：E0 无，E1 有；③肾小球节段硬化或黏连：S0 无，S1 有；④肾小管萎缩或间质纤维化：T0（0～25%），T1（26%～50%），T2（＞50%）；（3）24 h 尿蛋白水平0.5～2 g；（4）血肌酐＜133 μmol/L；应用2012 年改善全球肾脏病预后组织推荐的公式[5]计算估算的肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）＞50 ml/（min·1.73 m2）。排除标准：（1）继发性IgAN；（2）羟氯喹或氯喹过敏；（3）妊娠期及哺乳期；（4）肾动脉狭窄；（5）急进型肾炎综合征、肾病综合征、合并其他肾炎；（6）近3 个月曾使用激素及免疫抑制剂；（7）视网膜疾病；（8）糖尿病、恶性高血压；合并严重心、脑、肝等慢性疾病者；（9）系统性红斑狼疮等结缔组织疾病。采用随机数字表法将患者分为羟氯喹组和对照组，各16 例。两组患者性别、年龄、血压、病理分型比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表1。本研究经医院医学伦理委员会批准，患者或家属知情同意并签署知情同意书。

表1 两组患者性别、年龄、血压、病理分型比较

1.2 方法 对照组患者予每日双倍剂量肾素血管紧张素系统阻断药（renin angiotensin system inhibitors，RASI）等常规治疗[6]，氯沙坦钾片100 mg，1 次/d，疗程24 周。羟氯喹组在对照组治疗基础上加服羟氯喹片（上海中西制药有限公司，规格：100 mg/片；批号：200362）200 mg，2 次/d，疗程24 周。研究期间患者若血压≥130/80 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），加用非RASI降压药物。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后24 h 尿蛋白水平、血肌酐、eGFR 比较 两组患者治疗前24 h 尿蛋白水平、血肌酐、eGFR 比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。治疗后，两组患者24 h 尿蛋白水平、血肌酐、eGFR 比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），血肌酐、eGFR 与治疗前比较差异亦均无统计学意义（均P＞0.05），仅羟氯喹组患者24 h 尿蛋白水平低于治疗前（P＜0.05），见表2。

表2 两组患者治疗前后24 h 尿蛋白水平、血肌酐、eGFR 比较

2.2 两组患者尿蛋白缓解情况比较 治疗24 周后，羟氯喹组患者尿蛋白缓解9 例，占56.25%。对照组患者尿蛋白缓解3 例，占18.75%。羟氯喹组患者尿蛋白缓解率高于对照组（P＜0.05），见表3。

表3 两组患者尿蛋白缓解情况比较[例（%）]

2.3 两组患者治疗前后血清及尿IL-6、TNF-α 水平比较 两组患者治疗前血清及尿IL-6、TNF-α 水平比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。治疗后，两组患者血清及尿IL-6、TNF-α 水平均较治疗前降低（均P＜0.05），且羟氯喹组患者血清及尿IL-6、TNF-α 水平均低于对照组（均P＜0.05），见表4。

表4 两组患者治疗前后血清及尿IL-6、TNF-α 水平比较

2.4 两组患者不良反应发生情况比较 治疗期间，两组患者均未出现眼部不适及视野缺损、药物性肝损伤、胃肠道反应、药物过敏反应等不良反应，治疗24 周后检测患者视野及眼底均未见异常。

3 讨论

目前普遍认为，IgA 异常糖基化导致半乳糖缺乏IgA1 产生并沉积于肾小球系膜，从而启动细胞炎症因子分泌，其中IL-6 和TNF-α 在IgAN 发病中起重要作用[8-9]。IL-6 属于白介素家族，是B 细胞分化产生抗体必须的细胞因子，可以促进IgA 抗体的合成和分泌，可与系膜细胞IL-6 受体结合，刺激系膜细胞增殖及基质增生，造成肾脏免疫炎症损伤，最终导致硬化。IL-6既是各种肾脏病急性期反应的调节因子，又可通过自分泌或旁分泌方式与多种细胞炎症因子如TNF-α 等相互作用，参与免疫调节和炎症反应。研究显示IgAN患者血清IL-6 水平明显增高，尿IL-6 水平可用于判断疾病预后[10]。TNF-α 由157 个氨基酸组成，属于TNF超家族成员，主要由活化的单核巨噬细胞产生，肾脏系膜细胞、上皮细胞也均可分泌TNF-α。研究表明TNF-α 不仅影响肾小球系膜细胞功能，刺激系膜细胞增殖及表达黏附分子，而且能刺激成纤维细胞增生，最终导致肾脏纤维化。IgAN 患者血清、尿及肾组织中的TNF-α 水平与病情呈正相关，随着病情的好转，TNF-α 水平明显下降。

研究发现，羟氯喹作为免疫调节剂能够降低IgAN患者24 h 尿蛋白水平，提高尿蛋白缓解率[3，11]，较糖皮质激素更安全[12]。但关于羟氯喹治疗IgAN 的作用机制还在探索之中。本研究患者基础用药为RASI，RASI本身可降低IL-6、TNF-α 等炎症因子水平。而羟氯喹可通过抑制抗原呈递、阻断Toll 样受体信号，减少IL-6、TNF-α 的分泌。本研究发现羟氯喹可降低IgAN 患者24 h 尿蛋白水平，尿蛋白缓解率高于对照组，且未见明显不良反应，说明加用羟氯喹比单用RASI 治疗临床疗效好且安全。进一步分析两组患者血清及尿IL-6、TNF-α 水平发现，两组治疗均能下调IgAN 患者血清及尿IL-6、TNF-α 水平，且以羟氯喹组结果更为显著，与临床疗效结果相一致。

综上所述，羟氯喹治疗IgAN 能稳定患者肾功能，降低蛋白尿，提高尿蛋白缓解率，并能下调血清及尿IL-6、TNF-α 水平。但由于本研究纳入的样本量较小、观察时间较短，研究结论尚需要大规模长时间的随机对照研究进一步证实。