雷公藤毒性及中药配伍减毒研究进展

陈文娟，吴晶金

［云南中医药大学第一附属医院（云南省中医医院）， 云南 昆明 650021］

雷公藤Tripterygium wilfordiiHook.f，又名黄藤根、南蛇藤、黄藤木、黄腊藤、菜虫药、红药、水莽草，最早记载于《神农本草经》，相传正是毒死神农氏之物。雷公藤性辛、温，味苦，有大毒，归肝、肾经，《中华本草》 记载其具有祛风除湿、活血通络、消肿止痛、杀虫解毒的功效。古人用来治疗皮疹、癣、跌打损伤、疔疮、麻风等，还可以用来杀虫、灭钉螺、毒鼠。现代临床研究证实，雷公藤具有抗肿瘤、抗炎、免疫抑制等作用，主要用于治疗类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、肾病综合征、过敏性紫癜、银屑病等难治性疾病，临床疗效显著。然而，雷公藤成分复杂，含有多种生物碱、萜类、苷类成分，这些成分中有些既是有效成分，又是有毒成分。本文对雷公藤毒性以及中药单、复方配伍对其的增效减毒作用进行综述，以期为深入研究雷公藤的临床应用提供参考。

1 毒性

1.1 肝毒性 雷公藤在肝内经代谢发生脂质过氧化反应，造成肝细胞坏死，肝毒性是雷公藤发生较多的毒性反应之一，临床表现为肝区不适、肝脏肿大、肝功能异常等，主要表现为丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）活性，以及总胆汁酸（TBA）、总胆红素（TBIL）水平升高，前白蛋白（PA）表达降低，肝细胞的脂肪变性坏死及炎性细胞浸润。缭莹莹等［1］对雷公藤多苷肝毒性进行分子机制研究，发现高剂量雷公藤多苷能抑制肝脏内红细胞色素P450 家族成员27A1 重组蛋白（CYP27A1）、8B1 重组蛋白（CYP8B1）、超氧化物歧化酶1 抗原（SOD1）、谷胱甘肽过氧化酶1（GPX-1）等mRNA 表达，从而导致其蛋白表达降低，造成肝内胆汁淤积及线粒体损伤等一系列氧化应激反应。田雅格等［2］研究发现，雷公藤引起的肝损伤主要以氧化应激、免疫性损伤、肝细胞自噬增强、肝药酶代谢异常为主。

1.2 肾毒性 雷公藤的肾毒性主要是其含有的二萜类、三萜类、生物碱类成分对肾小管上皮细胞造成损伤［3］，临床表现为少尿、水肿、血尿、血压下降、高钾血症等。常立娟等［4］灌胃给予大鼠雷公藤提取液后检测大鼠血清肾功能，发现雷公藤提取液组大鼠血清血肌酐、尿素氮、尿酸水平升高，肾小球萎缩、坏死，局部肾小管液化、坏死。进一步研究发现其分子机制可能是雷公藤甲素介导外源性通路的死亡受体Fas 及其配体FasL 水平升高，而介导内源性通路的线粒体内细胞色素C 也释放入胞浆内，引起电子传递的改变，从而导致线粒体跨膜电位的丧失，通过多个通路诱发细胞凋亡［5］。王蓓［6］研究发现，雷公藤引起肾损伤的分子机制可能是通过损伤肾小球影响血管紧张素Ⅱ受体（AngⅡ）的合成，升高肾组织活性氧（ROS）水平，从而促进细胞凋亡。

1.3 生殖系统毒性 雷公藤生殖毒性的发生主要是其含有的二萜类、生物碱类成分作用于分裂的生殖细胞，损伤生殖细胞DNA，诱导体内氧化应激水平降低［7］。研究发现，雌性生殖毒性主要表现为月经紊乱、经量减少甚至闭经，严重者可致不孕；雄性毒性主要表现为少精或无精乃至不育等，其机制可能是雷公藤通过调控Fas、FasL、APAF-1、caspase-3 等凋亡基因表达，造成生殖细胞死亡受体介导的凋亡途径及线粒体凋亡途径发生过度激活，进而造成生殖细胞凋亡，精子或卵子生成障碍，生殖靶组织睾丸及卵巢损伤，性腺组织内环境改变（激素、激素合成限速酶及能量代谢）［8］。

1.4 心脏毒性 服用雷公藤后会对患者心脏造成损伤，这主要是由于雷公藤甲素可导致心肌细胞损伤，其不良反应包括心悸、心前区疼痛、胸闷、心律失常等，严重者甚至会引起循环衰竭而导致休克。王菡等［9］通过对雷公藤甲素所致急性心肌损伤大鼠进行研究，发现给药后5 h，大鼠出现抽搐、昏迷、潮式呼吸至逐渐死亡，采集心电图显示，S-T 段压低、T 波高尖、Q 波增宽和脱失等，大鼠血清肌酸激酶（CK）、乳酸脱氢酶（LDH）活性升高，灶性心肌细胞水肿，心肌细胞肿胀并出现明显的空泡变性，严重者还出现细胞溶解坏死和收缩带坏死。雷公藤所致心脏毒性的分子机制可能是雷公藤水提物通过降低大鼠心脏血红素氧合酶（HO-1，主要催化血红素分解代谢成亚铁、一氧化碳、胆绿素，是一种重要的抗氧化酶）、Nrf2（调控细胞氧化应激反应的重要转录因子）蛋白表达，升高大鼠心脏组织细胞间黏附分子-1（ICAM-1）表达而导致心脏氧化应激损伤［10］。

1.5 免疫系统毒性 唐宋琪等［11］以雷公藤多苷所致肝损伤大鼠为对象探讨免疫毒性机制，发现与对照组比较，雷公藤组大鼠脾脏、胸腺指数降低（P＜0.05），自然杀伤细胞NK 活性受到抑制，并且随着时间的推移，T 淋巴细胞、B 淋巴细胞的增殖及转化均受到抑制。耿兴超等［12］灌胃给予大鼠雷公藤甲素28 d 后进行免疫毒性研究，发现1.0 mg／kg 雷公藤甲素能抑制T 淋巴细胞，使胸腺皮髓质淋巴细胞、胸骨骨髓细胞数量减少，并使脾脏出现代偿性髓外造血；雷公藤甲素能够引起大鼠胸腺基因表达变化，降低细胞生长增殖相关基因表达，通过抑制DNA 转录、翻译、核小体装配、跨膜转运、干扰细胞周期等影响免疫细胞的增殖、生长。

1.6 血液系统毒性 雷公藤的血液系统毒性主要是由其含有的二萜类、生物碱类成分所引起，临床表现为出血、皮肤瘀斑，腹痛、腹泻、全身不适等症状，严重者可导致再生障碍性贫血、粒细胞缺乏症、骨髓抑制等。其毒性机制可能与骨髓T 淋巴细胞、CD8＋T 淋巴细胞数增多、CD4＋T淋巴细胞数减少，引起异常的免疫反应损伤造血干细胞，抑制骨髓内B 淋巴细胞及干细胞的增殖有关［13］。

1.7 消化系统毒性 临床上患者服用雷公藤后常出现口干、恶心、呕吐、烧心、腹痛腹胀等消化道反应。杨威等［14］灌胃给予大鼠不同剂量雷公藤多苷，并对其胃肠道进行解剖后发现，雷公藤各剂量组大鼠胃黏膜层出血，十二指肠、空肠、回肠段肠壁变薄，质变软，肠壁有血液渗出，消化道黏膜层细胞坏死、脱落。孙凤等［15］对使用雷公藤患者消化系统的不良事件发生率进行Meta 分析，结果显示，消化系统不良反应发生率大致为29.8%，主要表现为恶心、腹泻、转氨酶升高。

2 配伍中药减毒增效

2.1 中药单方

2.1.1 黄芪 黄芪味甘，性微温，归脾、肺经，具有补气固表、托毒排脓、利尿生肌的功效。药理研究证实，黄芪的主要药效成分为黄芪总皂苷，具有抗炎、调节免疫等作用。秦思等［16］用黄芪总苷对雷公藤多苷治疗的佐剂性关节炎大鼠进行干预减毒，分别对其肝肾功能、血清炎症因子水平、氧化损伤程度进行比较，结果表明，配伍组大鼠肝肾毒性减轻，血清炎症因子水平及氧化损伤降低。周峰等［17］对雷公藤的卵巢毒性进行研究，分别用过路黄、藤茶、淫羊藿、黄芪、当归等药材浸膏进行干预减毒，结果显示，黄芪组大鼠卵巢颗粒细胞存活率为（89.54±4.49）%，减毒效果最佳（P＜0.01）。

2.1.2 金钱草 金钱草味甘、咸，性微寒，归肝、胆、肾、膀胱经，具有利湿退黄、利尿通淋、解毒消肿等功效，古人用于治疗痈肿疔疮、蛇虫咬伤等。宋玲玲等［18］对比不同溶剂的金钱草提取物对雷公藤毒性的抑制作用，结果表明，不同溶剂提取所得的金钱草提取物均能够对雷公藤所致肝损伤模型小鼠的肝功能有不同程度逆转。巫晓慧等［19］研究在风湿热应激前后，金钱草配伍雷公藤对小鼠的抗炎与减毒作用，结果显示，在风湿热状态下雷公藤与金钱草配伍能够减轻肝肾的抗氧化损伤。

2.1.3 甘草 甘草味甘，性平，归心、肺、脾、胃经，具有补脾益气、清热解毒、祛痰止咳、缓急止痛、调和诸药的功效，被称为“国老”，是临床应用最为广泛的“解百草毒” 的中药。淡墨等［20］通过甘草对雷公藤的减毒机制进行研究，发现主要是甘草所含的甘草酸二铵能够起到抗炎、抗溃疡、抗氧化、保肝、稳定细胞膜等作用。李鹏杰等［21］发现，甘草所含的甘草苷、甘草酸、甘草次酸等能够降低雷公藤的肝脏毒性。吴昊等［22］灌胃给予小鼠经甘草炮制后的雷公藤并进行肝脏毒性研究，发现与对照组比较，甘草炮制雷公藤组小鼠体内长链脂肪酸降低，表明甘草炮制雷公藤后其肝毒性降低。

2.1.4 白芍 白芍味苦、酸，性微寒，归肝、脾经，具有养血调经、敛阴止汗、柔肝止痛、平抑肝阳等功效。研究证明，白芍与雷公藤配伍后能减少对肝脏的损害以及保护女性卵巢功能［23］。李连瑞等［24］通过比较雷公藤配伍白芍、莱菔子导致的成分变化，证实两者均对雷公藤有减毒功效，其中白芍的减毒功效更为显著。叶君等［25］将74 例干燥综合征患者作为对象，观察组患者给予雷公藤多苷与白芍总苷，对照组患者单独给予雷公藤多苷，结果显示，观察组有效率为94.59%，对照组有效率为56.76%，提示雷公藤多苷与白芍总苷联合使用效果更佳。

2.1.5 地黄 地黄味甘，性寒，归心、肝、肾经，具有清热生津、凉血止血的功效。陈琪等［26］对地黄水提物减轻雷公藤甲素所致肝脏氧化应激损伤的动物实验研究发现，10 g／kg地黄水提物配伍组小鼠血清AST／ALT 比值降低，肝脏细胞的坏死及炎性细胞的浸润程度减轻。进一步对中药配伍减轻雷公藤制剂肝毒性的系统评价研究发现，生地黄对雷公藤制剂所导致的大鼠肝脏毒性的减毒效果相较于白芍、甘草、菟丝子更为显著［27］。

2.1.6 淫羊藿 淫羊藿又名仙灵脾、刚前，味甘，性辛温，入肝、肾经，具有补肾壮阳、祛风除湿的功效，是临床常用的补阳中药。杜星海［28］研究仙灵脾配伍雷公藤治疗类风湿关节炎大鼠的减毒作用，分别检测大鼠的足跖容积、血清性激素E2、FSH、LH 值，以及脾脏、胸腺、子宫、卵巢的脏器指数，发现淫羊藿能够减轻雷公藤的生殖系统毒性，改善雌激素水平和保护卵巢功能。邹宇聪等［29］将强直性脊柱炎小鼠分为两组，一组小鼠给予雷公藤多苷与淫羊藿苷联合使用，另一组小鼠单独给予雷公藤多苷，比较两组小鼠骶髂关节病理性骨化的情况及腰椎骨和股骨的骨密度的基因学指标，结果显示，雷公藤多苷联合淫羊藿苷可同时防止强直性脊柱炎小鼠病理性骨化和骨质疏松的进展。

2.2 中药复方配伍减毒研究

2.2.1 保肝配伍 临床常用的保肝配伍有逍遥散，由柴胡、当归、白芍、茯苓、白术、甘草、生姜、薄荷组成，方中柴胡疏肝理气、解郁，当归、白芍补肝血、敛阴柔肝，白术、茯苓祛湿健脾补中，具有清除机体氧自由基、抗脂质过氧化损伤的作用［30］。保肝减毒颗粒由芦荟、刺蒺藜、大枣组成，方中芦荟杀菌解毒，刺蒺藜疏肝解郁、平肝熄风，大枣健脾益胃，此方寒温并用，能够降低雷公藤多苷致急性肝损伤小鼠血清ALT、AST、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）活性，保护肝脏。减毒饮复方由生甘草、连翘、败酱草、枸杞子、黄芩、胡黄连、板蓝根、白芍、五味子、龙胆草组成，方中甘草为君药补脾益气、清热解毒，黄芩清热解毒，白芍、枸杞、五味子相配酸甘化阴、滋养肝脏，全方具有抑制肝细胞凋亡、降低脂质过氧化、促进干细胞修复等作用。四逆散由炙甘草、枳实、柴胡、赤芍组成，具有疏肝解郁、调和肝脾、对抗干细胞凋亡等作用。李波等［31］将复方雷公藤汤（雷公藤、何首乌、黄芪、当归、甘草、金钱草）及其拆方（雷公藤＋何首乌、雷公藤＋当归、雷公藤＋黄芪、雷公藤＋金钱草、雷公藤＋甘草）分别给予肾病综合征模型大鼠进行干预，通过对大鼠肝脏病理切片、超微电镜结构、血清ALT、AST 等指标进行检测，与单独给予雷公藤组比较，复方组大鼠以上指标均有不同程度减轻；证实以上几味中药配伍具有保护肝脏的功效。

2.2.2 益肾配伍 唐利宇等［32］将雷公藤与黄芪、人参、党参、白术、甘草等补气药相配伍，用于治疗正虚邪侵、脾肾亏虚型肾病；与生黄芪、制首乌、石苇等清热利湿药配伍能够起到补益肾阴，滋阴润燥的功效。司徒忠等［33］将雷公藤与生大黄、黄柏、炒鸡内金、姜半夏、小蓟、仙鹤草、芡实、青蒿、积雪草等配伍治疗系统性红斑狼疮男患者蛋白尿，服用7 剂后患者诸证改善，尿检正常。研究表明，六味地黄汤加味能够使灌胃后雌鼠的动情周期完整，生殖器官质量增加，卵巢血供得到改善，黄体增加，卵泡发育良好［34］。姚青海等［35］选用育生液（菟丝子、淫羊藿、鹿角胶、龟版胶、富硒茶、女贞子、桑螵蛸、枸杞子、车前子、韭菜子、覆盆子）治疗雷公藤所致大鼠少精症、弱精症，发现其能使大鼠精子密度升高，精子活动力增加，畸形率降低，血清睾酮值升高，精子计数增加等。

2.2.3 养心配伍 金伶佳等［36］用复方雷公藤汤（雷公藤、黄芪、当归、甘草）对大鼠心脏毒性进行研究，通过对大鼠心脏CK、CK-MB 等指标进行检测，发现其能够起到补益气血，扶正减毒的功效。李波等［37］用复方雷公藤汤（雷公藤20 g、生甘草10 g、炙黄芪25 g、金钱草35 g、酒当归10 g、制何首乌20 g）对抗肾病大鼠心脏毒性，能够起到保护心肌、降低CK、CK-MB 水平，加强心肌细胞的代谢及补偿能力。

2.2.4 健脾养胃配伍 杨静娴等［38］研究五子四物瓜石汤（瓜蒌、石斛、白芍、生地、当归、五味子、菟丝子、枸杞子、车前子、覆盆子）对抗雷公藤所致小鼠消化系统的作用，研究表明，该方对雷公藤大鼠所导致的食欲减退、胃肠黏膜出血、溃疡、坏死等具有对抗作用。王波等［39］用半夏泻心汤加味（半夏、干姜、黄芩、黄连、红参、大枣、香附、炙甘草）治疗雷公藤的引起胃肠道反应患者，通过临床观察发现，该方对呕吐有治疗效果，能很快治愈胃肠道不适症状。

2.2.5 保护生殖配伍 焦振书等［40］探讨麒麟丸（菟丝子、淫羊藿、枸杞子、黄芪、覆盆子、墨旱莲、制何首乌、桑葚、锁阳、党参、郁金、山药、丹参、青皮、白芍）对雷公藤总苷所致生殖毒性的作用。研究发现麒麟丸能够降低卵泡刺激素（FSH）、黄体生成素（LH）水平，提高雌二醇（E2）、人抑制素B（INHB）水平，能够预防卵巢早衰，提高生育潜力。许坡等［41］探讨补肾毓麟汤（菟丝子、淫羊藿、熟地、何首乌、女贞子、枸杞、肉苁蓉）、五子四物瓜石汤（菟丝子、瓜蒌、石斛、白芍、生地、当归、枸杞）、新加归肾丸（生地、山药、覆盆子、茺蔚子、当归、巴戟天、淫羊藿、香附）等对抗雷公藤生殖毒性的作用，结果表明，以上配方均能够减轻雷公藤毒性、促进生殖。

3 结语与展望

雷公藤的临床毒性涉及机体各个脏器和系统，而不同的中药单方及复方配伍也被研究证实具有良好的减毒增效作用，并且临床上也取得较好的疗效。雷公藤对炎症具有确切的功效，其提取物主要成分雷公藤多苷现已作为治疗类风湿关节炎的主要制剂品种之一，机制可能与抑制免疫有关。临床常用的雷公藤制剂，如雷公藤多苷片、昆明山海棠、昆仙胶囊等，单用或联合单味中药、其他慢作用抗风湿病药物治疗类风湿关节炎，有助于改善患者的相关指标。与甲氨蝶呤单药治疗比较，雷公藤制剂联合甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎在改善患者疾病活动度和2 年影像学进展方面效果更佳。然而，无论是进行配伍、炮制、结构修饰、改变剂型等方式都不能消除雷公藤的毒性，后续还需要多进行相关方面的探索，可对还未尝试过的药物及方法进行大胆研究，诸如虫类药、矿物类药等，为雷公藤的临床应用开辟条新路径。